TLR4通路诱导上皮间质转化在原发性胆汁性肝硬化中的作用研究《第二军医大学》2013年博士论文.docVIP

TLR4通路诱导上皮间质转化在原发性胆汁性肝硬化中的作用研究--《第二军医大学》2013年博士论文 原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis, PBC）是一种以肝内胆管上皮细胞损伤为主要特征的慢性、自身免疫性、胆汁淤积性肝病。该病以中老年女性多发，病因和发病机制尚不完全清楚。大量证据表明，PBC是以遗传为基础，由遗传和环境相互作用而产生的。一些临床和流行病学研究提示，泌尿道感染等因素可能与PBC的发病密切相关，是PBC发病的危险因素，但现有的研究结果并不完全一致，甚至个别研究的结果截然相反。因此，关于泌尿道感染与PBC的关系有待进一步确认。 毫无疑问，大多数PBC最终会发展成为肝纤维化和肝硬化，但能否进展成为肝癌，或者说PBC患者肝癌的患病风险是否较一般人群显著升高尚存在很大争议。其原因主要是个体研究的方法学、样本数量、统计效能等问题。循证医学研究可以对当前的所有相关研究进行系统评价和荟萃分析，研究结果可以为临床提供最高层次和最具可信性的证据。但是，到目前为止，关于PBC与肝癌的相关性尚没有进行循证医学研究。 如果能够证实泌尿道感染是PBC的一个病因，而PBC又是发生肝癌的高危因素，那么感染在PBC向肝硬化、肝癌发展过程中的具体作用机制就是一个急需解决的问题。有研究提示，PBC患者肝内胆管上皮细胞（intrahepatic biliary epithelialcells，IBECs）TLR4表达明显上调，可能参与PBC的发病。泌尿道感染主要是革兰阴性细菌，其主要成分为脂多糖（LPS）。因此，我们有理由推测，LPS-TLR4通路在PBC向肝硬化、肝癌发展过程中具有重要作用。 为进一步证实以上推测，我们进行了下面的研究：一、通过循证医学手段证实泌尿道感染与PBC的关系；二、通过循证医学手段证实PBC是肝癌的一个高危因素；三、从临床水平探讨TLR4与EMT（该过程是PBC向肝纤维化、硬化发展的一个重要步骤）的相关性及在PBC中的意义；四、探讨LPS-TLR4通路对IBEC发生EMT的诱导作用及其具体机制。 第一部分原发性胆汁性肝硬化危险因素的循证医学研究 我们主要通过PUBMED、EMBASE、Cochrane图书馆和中国各种医学搜索数据库进行文献检索，按照以下标准纳入相关文献：（1）报告了相对危险度RR和OR，并且提供了95%可信区间的观察性研究；（2）病例对照研究和队列研究；（3）独立的研究，没有重复报告相同人群。应用随机或固定效应模型进行荟萃分析，探讨各种危险因素与PBC的相关性。 经过筛查鉴定，我们纳入5篇相关的文献进行系统评价和荟萃分析。5篇文献均为英文文献，包含1913例PBC患者和4697例健康对照。5项研究均涉及吸烟与PBC的相关性，4项研究涉及泌尿道感染与PBC的相关性，3项研究涉及家族史和甲状腺疾病与PBC的相关性，2项研究涉及饮酒、染发、扁桃体切除手术、怀孕年龄、激素治疗、银屑病、类风湿性关节炎和湿疹与PBC的相关性。荟萃分析结果显示，泌尿道感染、吸烟和家族史与PBC的发生密切相关，泌尿道感染患者患PBC的危险度OR=2.02（95%CI：1.4-2.65）；吸烟患PBC的危险度OR=1.67（95%CI：1.41-1.92）；具有PBC家族史人群患PBC的危险度OR=7.56（95%CI：1.9-13.22）。而甲状腺疾病与PBC的发病没有显著相关性OR=3.08（95%CI：0.84-5.32）。为进一步确认研究结果的稳定性，我们对纳入的研究进行了出版偏倚评价。Egger检验和Begger s funnel图分析结果均表明，纳入的研究不存在出版偏倚，提示研究结果还是比较稳定的。这部分研究结果提示，泌尿道感染是PBC的一个重要病因。 第二部分原发性胆汁性肝硬化与肝癌相关性的循证医学研究 为探讨PBC与肝癌的关系，证实PBC是肝癌的一个重要危险因素，我们在本部分应用系统评价和荟萃分析的方法探讨了PBC与肝癌的相关性。我们主要通过PUBMED、EMBASE和Cochrane图书馆进行文献检索，按照以下标准纳入相关文献：（1）队列研究或病例对照研究；（2）将PBC作为一个暴露因素的研究；（3）将肿瘤作为一个结果的研究；（4）给出RR值及其95%可信区间或能够计算出二者的相关数据的研究；（5）独立的没有重复的研究。如果多个研究报道相同人群或部分相同人群，我们仅纳入最新或数据最全的研究。 我们从3510篇文献中筛选、纳入16篇文献，包括17个个体研究，其中有一篇文献报告了两组队列研究，一组是西班牙人群，另一组是意大利人群。我们对17个个体研究进行了系统评价和荟萃分析。这17个个体研究共包含16368名PBC患者。9个研究报告了PBC与所有肿瘤的危险关系；12个研究报告了