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新型有机合成方法 刘苏友 25.11 组合化学 组合合成：利用组合方法，将不同的化学构建单元（building block）通过化学反应生成系列结构不同衍生物，并从中做出优化筛选 组合化学 组合化学 组合化学的基本方法 由某一类先导化合物经组合合成技术制备出来的数目庞大的“化合物群”称为化合物库(Comound Library) 组合化学 mixed—split synthesis 25.9 Corey -Bakshi-Shibata反应或 Corey -Bakshi-Shibata体系 不对称配体手性硼口恶唑杂烷的作用下，酮碳基被硼氢化还原高立体选择性地生成手性醇的反应 配体的制备 反应机理 化合物1和乙硼烷〔或邻苯二酚硼烷)形成具有催化活性的Lewis酸碱络合物2。在这个过程中，硼烷中亲电的硼原子与2的亲核氮原子成键。硼烷和氮原子的强配位作用和由此产生的高催化活性可以通过5/5环系的环张力最小化来解释。后者是双键对B-N键的贡献引起的。接着3中的酮羰基氧原子与2的硼原子成键，使反应中心在结构4中紧密排列。潜手性碳基化合物3自我排列使空间相互作用最小，即在4中最小的取代基(R2)指向硼原子烷基的方向，最大取代基〔R1)指向相反的方向。随后一个氢负离子通过一个六元环状过渡态发生转移，高立体选择性地生成5, 5在消除化合物6后重新形成双环体系1, 1再和硼烷反应生成相应的加成物2完成催化循环。6水解生成手性醇 高的对映选择性取决于两个取代基R1和R2具有足够的空间差异 一分子烯烃与另一分子烯烃在催化剂的作用下生成一分子新的烯烃和乙烯的反应称为烯烃复分解反应(Olefin Metathesis). 烯烃复分解反应既可以是分子内，也可以是分子间 25. 10 烯烃复分解反应 Grubbs catalyst 活泼的14电子中间体 顺式配位 2+2环加成反应关环得到4 2+2环加成反应杂金属环丁烷 分解生成卡宾络合物 乙烯被取代后生成8 催化剂2得到再生 催化机理 Grubbs catalyst Schrock catalyst 兼容性， 稳定性好，易制备 ?????????????????????????????????????????????????? 分子结构 Grubbs Catalyst 2nd Generation 每推出一个新药约需6～10年的时间，耗资约l亿美元。新药的传统开发方式耗时长．投资高 组合化学(combinatorial chemistry)起源于gu相多肽合成。是在Merrifield固相合成的基础上发展起来的 组合化学是Furka等人在1988年首先提出，在1991年，Furka、 Lain和Houghten等人同时提出了组合化学(Combinatorial Chemislry)的新概念才正式应用这一术语；现在组合化学的思想方法已超越有机合成和药物合成范畴，它既是一项药物工业技术，也成为一个新的学术分支。1994年，美围化学文摘(CA)设立组合化学主题。1998年Science杂志把组合化学列为科学研究领域的九大突破之一。组合化学只有十几年的发展历史。引起了生物学、医学和化学等领域的研究人员的广泛重视，目前已渗透到诸多科学研究领域。 组合化学的发展 上世纪90 年在早期之前, 关于文库的论文每年少于100 篇, 但是这个数量急剧增长为现在每年多于1000 篇.第一本专论于1996 年出版而且现今已有10 余种书籍. 专业的文库杂志诞生于1995 年, 1998 年又有了另外3 种. 1999 年, 美国化学会开始出版Journal of Combinatorial Chemistry. 例如，将10种芳环上含有不同取代基的溴代异氰酰胺(A)化台物混台在一 起，然后分成10等份，即每份中含有10种不同的(A)类化合物 将这10组组份相同的混台物分别与10种取代基不同的苯胺进行反应(1)，即可生成10 组(每组中有10种)产物各异的(C)类化合物，也即一次同步反应共生成100种(C)类化台物。若将这10组化合物(C)混合并分成10等份(每一份中含有 10种(c)类化合物)，再将其与10种不同的溴代烷(RBr)进行反应(2)，就可生成10组(每组含有100种)(D)类化合物，共计1000种不同的化合物。 组合合成方法和通常的合成方法的差异： 一步反应只得到一个化合物. 组合合成法，可同时用一组含M个变量与另一组含N个变量反应得到M xN个化合物。而使用的反应器个数仅为M+N个，且随着反应步数的增加．所得到的化合物成指数递增。 Furka等首次提出mixed—spilt合成方法，该法可用来构建化合物数目达到亿以上的多肽库。具体来说．其数目与每一位置所使用的氨基酸数目及整个肽链