复旦上海医学院免疫学课件--13免疫调节和免疫耐受.pptVIP

免疫耐受（immunological tolerance）是指机体免疫系统接触抗原后导致的特异性免疫无应答性和低应答性。 不同于免疫缺陷和药物对免疫系统的普遍抑制。 免疫耐受的基本概念 1、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 ----天然免疫耐受现象 不成熟T、B接触自身和外来Ag发生耐受，终生 2、后天接触抗原导致的免疫耐受 ----获得性免疫耐受现象 T、B因多种因素对原本应答的Ag发生耐受， 非终生 一、免疫耐受的形成及表现 1）Owen 的观察 1945年 异卵双生牛：血型嵌合体(chimeras)，皮片移植互不排斥，无关牛皮片排斥 1、胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 ----天然免疫耐受现象 异卵双生小牛的嵌合现象（天然免疫耐受） 2）Medawar等的实验证实---实验性免疫耐受 1953年，Medawar：获得性免疫耐受 Medawar的人工免疫耐受实验 1）抗原因素 2）抗原变异 2、后天接触抗原导致的免疫耐受 1）抗原方面的因素 耐受原 — 诱导产生免疫耐受的抗原 ?1. 抗原的剂量： 高、低剂量TD抗原： 高区带(high zone)耐受性（T、B耐受） 低区带(low-zone)耐受性（T耐受） 2. 抗原类型： 分子结构简单的小分子抗原，可溶性，易耐受 理化性状：BSA单体(聚合体Mf易吞噬, 有助于 递呈) 非聚合单体蛋白 3. 抗原注射的途径： 口服、静脉注射易耐受〉腹腔〉皮肤 耐受分离（split tolerance）： 口服诱导局部粘膜免疫，但致全身耐受。 4. 抗原表位特点： 鸡卵溶菌酶蛋白(HEL)致耐受，N端有Ts表位和C端Th表位，去除N端的3个aa可诱导免疫反应。 2）抗原变异与免疫耐受 * * 免疫调节 一、分子水平的免疫调节 二、细胞水平的免疫调节 三、整体和群体水平的免疫调节 1、免疫细胞激活信号转导中的反馈调节 一、分子水平的免疫调节 蛋白质的磷酸化和脱磷酸化 蛋白酪氨酸激酶(PTK)—激活信号转导的启动和上游阶段 蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)—脱磷酸化，负调节作用 2、抑制性受体表达两类功能相反的受体 1. 激活性受体 ITAM (immunoreceptor tyrosine-based activation motif) 基本结构：YxxL/V 2．?抑制性受体 ITIM (immunoreciptor tyrosine-based inhibitory motif) 基本结构：I/Vx YxxL 抑制性受体要发挥负向调节作用，需和激活性受体同时被交联 激活性受体和抑制性受体的免疫调节作用 1．T细胞: CTLA-4和PD-1 活化的T细胞表达，胞内段带有ITIM； 应用CTLA4-Ig融合蛋白和抗CTLA-4抗体，能抑制或增强特异性T细胞活性； 应用：抗肿瘤、器官移植、自身免疫病 2．B细胞： FcgRII-B g链的胞内段带有ITIM，自身免疫病发病机制有关 3、各种免疫细胞抑制性受体及其临床意义 3. 杀伤细胞(NK,CTL): KIR和CD94/NKG2A I型：杀伤细胞抑制性受体KIR，配体：HLA-I，HLA-G II型：C型凝集素受体CD94/NKG2A：识别HLA-E提呈的非经典I类分子前导序列中一结构保守的九肽；受体胞内段带有ITIM； 应用：生理性，保护胎儿在分娩前不被母体排斥；病理性，过度激活，不能杀伤病毒感染细胞，逃脱免疫监视。 4. 肥大细胞：FcgRII-B 与肥大细胞激活性受体FceRI交联，发挥负向调节作用 免疫细胞的激活性受体和抑制性受体分子 免疫细胞 激活性受体 抑制性受体 B细胞 ??BCR FcgRII-B T细胞 TCR,CD28 CTLA-4, PD-1 NK细胞 CD16 KIR, CD94/NKG2A 肥大细胞 FceRI FcgRII-B, gp49B1 1、T细胞亚群及其相互作用 2、独