《药剂学》课件-纳米乳与亚纳米乳.ppt

第十六章 制剂新技术 第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚纳米乳的制备技术 内 容 提 要 聚合物胶束、纳米乳与亚纳米乳的制备方法、质量评价。 制备的产物一般为中间体，也可作为最终剂型。 聚合物胶束(Polymeric micelles)系由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。 水中自组装的过程，就是共聚物的疏水段因受水分子的排挤，而自动缔合聚集成胶束的疏水核芯。而共聚物的亲水段则形成胶束的亲水外层使胶束在水中稳定。 聚合物胶束的疏水核芯可以包载疏水性药物，包载液体药物则成纳米乳或亚微乳，如包载固体药物则成为纳米球或亚微球。 乳剂分几种 纳米乳(nanoemulsion)系粒径为10-l00nm的乳滴分散在另一种液体介质形成的热力学稳定的胶体溶液。纳米乳一般在一定条件下可自发(或轻度振摇)形成，其乳滴多为大小比较均匀的球形。外观透明或半透明，可经热压灭菌或离心仍不分层。 亚微乳(submicroemulsion) 乳滴的粒径在100-1000nm范围。 纳米乳与亚微乳以往均称为微乳(microemulsion)。 应用实例： 环孢菌素（自乳化） 两性霉素B纳米乳 全氟碳乳剂（血浆代用品） 二、常用的载体材料 （一）聚合物胶束的载体材料 通常用合成的线形两亲性嵌段共聚物，其亲水段材料一般用聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯(PEO)或聚维酮（PVP)，壳聚糖(先经过降解)。疏水段材料主要有聚丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚乳酸、精胺或短链磷脂等，这两类材料可以组成各种二嵌段(AB)或三嵌段(ABA或BAB) 两亲性共聚物。合成时可以控制亲水段和疏水段的长度和摩尔比，制得不同分子段和不同亲水-疏水平衡的共聚物，要制得稳定的聚合物胶束， PEG段分子量通常要求在1000-15000之间。疏水段与此相当或稍小。 1.乳化剂： 分类天然乳化剂：多糖类、蛋白类、磷脂类 合成乳化剂：非离子型乳化剂（主要），Span、Tween、Myri 、 Brij、Pluronic F68。 助乳化剂： 作用： 成分：短链醇、非离子型表面活性剂（HLB适宜） 三、聚合物胶束的形成机理与制备 （一）聚合物胶束的形成机理 表面活性剂是两亲性物质，在水中，达到一定浓度时（CMC)，会形成胶束（分子缔和）。以两亲性嵌段聚合物为材料制得的聚合物胶束形成的机理与此相似，但由于其溶解度小，故CMC低，疏水核芯更稳定，故聚合物胶束可以经稀释而不易解聚合。 聚合物胶束的结构和载药机制示意图见图16-5。 （二）聚合物胶束的制备方法 1.物理包裹法 (1）自组装浴剂蒸发法:将两亲性聚合物材料与药物溶于有机溶剂中，再缓慢加入于搅拌中的水中，形成聚合物胶束后，加热将有机溶剂蒸发除去，即得。如将喜树碱包裹成PEG-Paasp（聚苯甲天冬氨酸）胶束。 （2）透析法:将材料溶解在N,N-二甲基甲酰胺（DMF)、二甲基亚砜（DMSO）或N,N-二甲基乙酰胺（ DMAC ）中，溶解后加入难溶于水的被载药物，搅拌过夜，再将混合溶液置透析袋中，用水透析5~9h,透析后冷冻干燥即得。 如将阿霉素与聚-L-乳酸(PLLA)/PEG嵌段共聚物一道溶于有机溶剂，搅拌后透析，得阿霉素的pH敏感胶束，如在pH7.4稳定、但在pH7.2~6.6释放阿霉素。该胶束可和利用肿瘤细胞外的微酸性环境而加速释药，提高抗癌药的药效。 (3）乳化-溶剂挥发法:将难溶药物溶于有机溶剂，同时将材料以合适方法制成澄清的聚合物胶束水溶液，再在剧烈搅拌下将有机溶液倒入聚合物胶束溶液中，形成O/W型乳状液，继续搅拌使有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其他小分子后，冷冻干燥即得。此法所得的聚合物胶束载药量比透析法略高。 如用有机溶剂将阿霉素溶解，在剧烈搅拌下倒人嵌段共聚物PEG-PBLA(聚β-苄基-L-天冬氨酸的乙醇/水溶液中，形成O/W型乳状液，继续搅拌使有机溶剂挥发，滤去游离的药物及其他小分子即可得阿霉素的聚合物胶束，载药量5%~18%。 2. 化学结合法 利用药物与聚合物疏水链上的活性基团发生化学反应 ，将药物共价结合在聚合物上，所制得载药聚合物胶束，可有效避免肾排泄及网状内皮系统的吸收,提高生物利用度。 如将阿霉素(DOX)中的伯氨基同PEG-PAsp中PAsp(聚天冬氨酸)段的羧基经共价结合制成PEG-PAsp(DOX)嵌段聚合物。PAsp中的羧基大约50%同DOX结合，使PAsp的疏水性增强，使疏水核芯的聚集力明显加强形成稳定性很高的聚合物胶束，还有利于通过物理包载作用进一步增加对DOX的载药量。用作亲水段的PEG具有长循环的效果。PEG-PAsp(DOX)的P