端粒和端粒酶与人类长寿的关系.docx

端粒和端粒酶与人类衰老的关系摘要：衰老是一种多因素的复合调控过程，表现为染色体端粒长度的改变、损伤、DNA的甲基化和细胞的氧化损伤等并已形成了许多学说而端粒学说成为衰老研究的热点之一。端粒是染色体末端由 DNA 重复序列组成的一种特殊结构，具有维持染色体结构稳定性的功能，会随染色体复制与细胞分裂而缩短。 端粒酶作用于端粒，依靠自身 RNA 模板合成端粒 DNA，维持端粒的长度与结构完整。端粒和端粒酶在人类长寿和衰老进程中起重要作用，为揭示衰老机制和延年益寿提供了依据。关键词：端粒、端粒酶、细胞衰老、人类长寿。1端粒、端粒酶的结构和功能早在三、四十年代,人们就发现了真核细胞染色体的末端,有DNA-蛋白质复合物组成的特殊结构,称为端粒.近年来对端粒结构已有全面的了解,端粒具有以下特点:1.1　端粒通常由较短的序列串联重复而成,人的端粒序列为TTAGGG.端粒长度(重复次数)在不同的物种之间差异很大,从50bp到50kb,人的生殖系细胞的端粒长度约10kb[1].端粒相关序列最显著的特征是可变性和高度的多态性.1.2　端粒的一条DNA链(5′→3′)富含G碱基,比互补链长,因而在末端形成一段12-16bp的单链区.1.3　端粒与特异蛋白(非组蛋白)结合形成端粒核蛋白复合体[2,3],不仅能保护端粒DNA,还对端粒上游基因的转录有激活或抑制作用.　　越来越多的证据表明,端粒具有维护染色体稳定、防止端粒DNA降解、保护线状染色体完全复制而不缺失其每条链的5′末端碱基的作用.由于DNA半保留复制方式只能沿5′→3′方式进行,去除RNA引物后,会在子代DNA分子的两条新生链的5′端各留下一个缺口[4].因此,随着DNA复制和细胞分裂,端粒长度会逐渐缩短.端粒酶（Telomerase），在细胞中负责端粒的延长的一种酶，是基本的核蛋白逆转录酶，可将端粒DNA加至真核细胞染色体末端。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在肿瘤中被重新激活，端粒酶可能参与恶性转化。端粒酶在保持端粒稳定、基因组完整、细胞长期的活性和潜在的继续增殖能力等方面有重要作用。端粒酶的存在，就是把 DNA 克隆机制的缺陷填补起来，即由把端粒修复延长，可以让端粒不会因细胞分裂而有所损耗，使得细胞分裂克隆的次数增加。但是，在正常人体细胞中，端粒酶的活性受到相当严密的调控，只有在造血细胞、干细胞和生殖细胞，这些必须不断分裂克隆的细胞之中，才可以侦测到具有活性的端粒酶。当细胞分化成熟后，必须负责身体中各种不同组织的需求，各司其职，于是，端粒酶的活性就会渐渐的消失。对细胞来说，本身是否能持续分裂克隆下去并不重要，而是分化成熟的细胞将背负更重大的使命，就是让组织器官运作，使生命延续。2、端粒系统与衰老：2. 1 端粒- 端粒酶假说GryfeR等于1997年提出了关于细胞衰老和永生学说, 认为人的正常体细胞分裂次数达到界限时, 染色体端粒长度缩短到一定程度, 有丝分裂便不可逆地被阻断在细胞周期的G1 期和G2 期之间的某个时期, 这时的细胞便进入了老化期, 随后死亡。如果细胞被病毒感染, 或p53、RB、p16INK4、ATM、APC等肿瘤抑制基因发生突变, 或K..ras等原癌基因被激活, 或DNA错配修复基因发生突变,或某些基因DNA 序列发生了高度甲基化, 或仅发生了低度甲基化, 从而(在未发生核甘酸突变的情况下)改变了该基因的表达, 此时细胞便能越过阻断点继续进行有丝分裂。随着有丝分裂进行, 端粒长度不断缩短, 缩短到一定程度时, 染色体发生结构畸变, 大部分细胞便死亡, 少部分细胞激活了端粒酶活性, 不断合成端粒DNA 补充端粒的长度, 端粒不再缩短, 细胞便获得无限分裂增生能力而成为永生化细胞。这说是端粒- 端粒酶假说。该假说已为越来越多的研究所证实，如H astie发现人结肠端粒限制性片段( TRF)随着供体年龄增加而逐渐缩短, 平均每年丢失33 bp的重复序列 。A llospp等用人成纤维细胞研究端粒长度与年龄及有丝分裂能力的关系时也发现, 年龄越小, 初始端粒长度越长, 有丝分裂能力亦越强; 反之, 在一些早老性疾病患者体细胞中, TRF长度明显短于同龄正常人, 体外培养这些细胞时, 其有丝分裂能力较正常人也明显减弱 。杨仕明等人在分析正常人胃粘膜TRF长度时, 也得出相似的结论, 随着年龄的增加, 其TRF 长度有递减的趋势, 且供体年龄与TRF长度呈明显负相关。2. 2.. 端粒与衰老研究证明, 端粒与细胞寿命的控制密切相关。人类端粒长度大约2~ 15 kb, 由于存在末端复制问题,DNA每复制1次, 端粒DNA 就会丢失50~ 200bp, 随着细胞分裂次数的增加, 端粒DNA 也在进行性地缩短, 当缩短到一定限度后, 便不能维持染色体的稳定,细胞失去了分裂增殖能