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第二章 临床药代动力学与个体给药方案(Clinical Pharmacokinetics） 北京市石景山医院 临床药理学教研室 陈金萍 PK/PD PK指pharmacokinetics,即药物代谢动力学。指体内药物浓度与时间的关系。PD指pharmacodynamics即药物效应动力学。指体内药物浓度与作用效应强度的关系。 药物代谢动力学 临床药物代谢动力学（clinical pharmacokinetics） 简称药动学，是研究药物在体内变化规律的一门科学。主要以数学公式定量地描述药物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)过程随时间变化动态规律。 研究目的：制定最佳给药方案、指导临床合理用药。 第一节. 药物的体内过程 吸 收 absorption 分 布 distribution 代 谢 metabolism 排 泄 excretion 一、吸 收 指药物由给药部位进入血液的过程。 通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。 静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序通常如下： 吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→透皮 影响药物吸收的因素 药物方面 理化性质 剂型 药物的相互作用 机体方面 吸收环境：胃肠内PH 胃排空速度和肠蠕动 胃内容物 循环系统因素：首关效应 衡量药物吸收快慢、高低、多少的参数：有达峰时间、峰浓度、曲线下面积、生物利用度等。 卡托普利：进食服药，吸收减少，宜餐前1小时服用。 福善美:必须在每天第一次进食前至少半小时 清晨用一满杯白水送服 服药避免躺卧 有些药物和食物同服又能促进其吸收，如维生素B2、螺内酯等。 首关效应 （First Pass Effect） 二、分 布 药物吸收后随血液循环到达各组织器官的过程。 分布规律： （1）再分布现象 （2）明显选择性 （3）经过一段时间的平衡 影响药物分布的因素 血浆蛋白结合率 体内特殊屏障（血脑屏障、胎盘屏障、血眼屏障等） 器官血流量与膜的通透性（肝、肾、脑、肺—多，皮肤、肌肉—少） 体液的PH与药物的解离度 血浆蛋白结合率 （1）酸性药物 白蛋白结合； （2）碱性药物 a1酸性糖蛋白 （3）脂蛋白结合 脂溶性强药物 （4）许多内源性物质及维生素 球蛋白结合 这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。 结合型药物无药理活性，且不能通过细胞膜。 临床意义： 对血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增. 两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。 当血液中蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）时也容易发生药物中毒。 举例： 文献报道：一老年心脏起搏器植入术后患者服用华法林抗凝治疗，同时服用格列奇特，导致患者脑出血死亡。 可能格列齐特较高的蛋白结合率，置换出已与血浆蛋白结合的华法林，使游离的华法林浓度升高，此外格列齐特还可降低血小板的粘附与聚集，刺激纤溶酶原的合成，从而加剧出血。 血脑屏障 胎盘屏障 孕妇服药应非常慎重 三、代 谢 定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。 主要部位 肝脏 肝外部位：胃肠道、肺、肾、及脑组织等 药物被代谢 ①多数药物失去活性； ②少数药物被活化后出现药理活性。 ③有时生成不同活性的物质； ④甚至有时可能生成有毒物质 代谢过程并不等于解毒过程 药物的代谢影响因素 生理因素 年龄 遗传差异 病理状态 药物因素 给药途径、剂量、剂型 酶抑制和诱导作用 1 诊断：心衰、高血压 地高辛 硝苯地平缓释片 药师建议：减少地高辛的用量，加强监测。原因：（1）硝苯地平是CYP3A4抑制剂，能干扰地高辛的代谢,使血药浓度↑。（2）硝苯地平能改变肾小管对地高辛的重吸收。故二者合用易造成地高辛中毒。 3. 诊断：胃炎 神经痛 卡马西平 多潘立酮 西咪替丁 药师建议：调整为卡