基于生物质谱数据鉴定单核苷酸变异的生物信息学方法.docVIP

　　基于生物质谱数据鉴定单核苷酸变异的生物信息学方法 　　在肽段鉴定领域，图谱库搜索是一种有望取代序列数据库搜索的鉴定策略，下面是小编搜集整理的一篇探究生物质谱数据鉴定单核苷酸变异的论文范文，欢迎阅读参考。 　　前言 　　单核苷酸变异(singlenucleotidevariations,SNVs)是由DNA序列上单个碱基变异产生的,包括碱基的缺失、插入、转换及颠换等.SNVs是基因组序列变异的主要形式[1],同时也是生物体生理和病理变异的遗传基础[2].从遗传学的角度看,SNVs既可以存在于具有遗传性的生殖细胞中,也可以存在于不具有遗传性的体细胞中.其中,只有位于基因编码区的SNVs能够影响蛋白的编码.位于编码区的SNVs可以分为3类:(ⅰ)同义SNVs,不改变相应的氨基酸种类;(ⅱ)无义SNVs,突变成为终止密码子,提早结束编码;(ⅲ)非同义SNVs(nonsynonymousSNVs,nsSNVs),改变氨基酸的种类.nsSNVs能够改变蛋白的结构、功能、表达以及亚细胞定位等[3],进而对多种遗传性的特征、疾病以及癌症等产生影响[4~9],如人类耳垢的类型[6]、腋窝的气味[7]、癌症与肿瘤的发生[8]、阿尔茨海默病[9]以及镰刀形红细胞贫血症[10]等. 　　因此,对SNVs展开研究可以揭示出基因与表型多样性和基因与疾病间的关系,并且有可能研发出治疗疾病的新方法.目前,全基因组关联研究(genome-inoacidvariations,SAVs),因此SAVs是SNVs在蛋白水平上的表现.对SAVs的研究,有助于了解基因型与表型间的关系,进而从本质上了解基因是怎样在蛋白水平上影响生物体的生命过程的[14].目前,基于串联质谱的鸟枪法蛋白质组学(shotgunproteomics)技术由于其自动化、高通量、高灵敏度和高分辨率等特点,已成为大规模蛋白质研究的主要方法.序列数据库搜索算法由于具有较高的可靠性以及灵敏度而成为当今鸟枪法蛋白质组学中蛋白鉴定的主要生物信息学方法.然而,通常蛋白质数据库在构建时为了减小数据库的冗余程度,往往有意压缩对SAVs信息的收录(如Sodifications,PTMs)鉴定[18]相同的方法,这是因为肽段的突变和修饰在质谱图中的表现都是质量迁移,如甲硫氨酸(Met)氧化与丙氨酸(Ala)突变为丝氨酸(Ser)在质量上都是增加16Da[19],所以鉴定PTMs的算法和流程通常也能够鉴定SAVs(如Bonanza算法[20]).虽然PTMs和SAVs的质谱鉴定方法非常相似,但由于其来源上的差别,在实际的鉴定策略中有所不同.(ⅰ)PTMs的种类远比SAVs要多,鉴定PTMs所需的搜索空间一般会比鉴定SAVs所需的大,在质量控制方面具有更大的挑战;(ⅱ)蛋白水平的SAVs大部分是从基因组或转录组延续过来的,充分利用SNVs的数据能大大降低搜索空间,从而得到更可靠的结果.因此在计算方法与策略方面,SAVs和PTMs的鉴定具有一定的相似性,也有其独有的特点. 　　本文从序列数据库搜索算法、序列标签搜索算法以及图谱库搜索算法3个大方面,详细地介绍了目前基于生物质谱数据鉴定SAVs的各种生物信息学方法,并分析了各种突变鉴定方法的不足之处,最后介绍了基于生物质谱的SAVs鉴定研究现状及其发展方向. 　　1、氨基酸突变鉴定的算法 　　当前基于生物质谱的SAVs鉴定算法都是由常规鉴定算法改进而来的,因此根据常规串联质谱鉴定算法中对数据库的依赖程度以及使用的数据库种类,可以将基于生物质谱的SAVs鉴定算法分为3大类(表1):(ⅰ)完全依赖序列数据库的搜索算法,即基于序列数据库搜索的氨基酸突变鉴定算法.此算法利用前体离子质量从序列数据库中筛选出候选肽段,然后将候选肽段的理论图谱与目标图谱进行比对,从而鉴定出样品中的突变肽段;(ⅱ)将从头测序算法(denovo)与序列比对结合的算法,即基于序列标签的氨基酸突变鉴定算法.此算法首先通过denovo测序算法推导出目标图谱中的肽序列标签(peptidesequencetags,PSTs),然后利用PSTs过滤数据库筛选出候选肽段,最后结合PSTs对理论谱图与目标图谱进行比较打分,从而鉴定出样品中的突变肽段;(ⅲ)依赖于图谱库的搜索算法,即基于图谱库的氨基酸突变鉴定算法.此算法将实验图谱与图谱库中的一致性图谱进行比对,从而鉴定出样品中的突变肽段.这3类方法和策略在实施过程中各有其优劣(表1),相互之间暂无法替代,因此在不同的目的下各有其适用性. 　　1.1基于序列数据库搜索的氨基酸突变鉴定算法 　　基于序列数据库搜索的氨基酸突变鉴定算法,根据不同的数据库构建方法可以细分为3类:(ⅰ)基于穷举法的氨基酸突变鉴定算法,即通过枚举数据库中氨基酸残基的所有可能突变种类进行突变肽段的鉴定;