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IL-11临床应用研究进展 关键词：白细胞介素-11；造血系统；骨髓；非造血效应 　　摘要白介素-11（IL-11）单独或与其它细胞因子联合使用，可刺激原始干细胞扩增及向定向干细胞分化，促进骨髓红系、粒系、淋巴系、巨核细胞系的生成。IL-11还可抑制胃肠道上皮细胞的生长，促进破骨作用，抑制骨结节的形成，并是感觉和运动神经的重要生长因子。本文还介绍了IL-11在造血和非造血系统中临床前期及临床期的 研究 情况。 　　关键词白细胞介素-11；造血系统；骨髓；非造血效应 　　1IL-11促进造血作用 　　1.1祖细胞的生长和分化[4]IL-11与其他作用于早期或晚期造血的生长因子协同作用，刺激造血细胞的生长和分化。IL-11与IL-3，IL-4，IL-7，干细胞因子（Stemcellfactor,SCF）,flt3-L,GM-CSF协同作用，刺激来自于脐血、骨髓（BM）、外周血不同培养系统、不同来源的原始干细胞、多能干细胞和定向干细胞的扩增。这种扩增作用，可能是由于IL-11促进细胞从G0期进入细胞周期。在某些细胞中，IL-11尚能缩短细胞周期时间。与造血微环境中的其它细胞因子合用，IL-11可增加多能干细胞向原始祖细胞分化，并刺激定向干细胞的扩增和分化。用IL-11和SCF体外扩增的BM细胞，能够增强短期的移植潜能，此扩增的细胞在致死剂量照射引起的鼠系列移植模型中可促进造血生成。另外， 应用 逆转录病毒介导的IL-11基因在造血细胞中的慢性表达，与系列移植后原始细胞群的保持有关。虽然体内应用IL-11后，正常小鼠BM和脾髓系祖细胞进入细胞周期数和绝对细胞数增加，但应用于正常鼠啮齿类动物或非人类的灵长类后，对其外周白细胞计数却没有 影响 。 　　1.2巨核细胞系的生成和血小板生成[2，3] 　　IL-11与IL-3，TPO或SCF协同作用，刺激小鼠和人BM不同阶段巨核细胞和血小板生成。体内用IL-11 治疗 后，可致啮齿类、非人类的灵长类以及人类巨核细胞系的生成，包括巨核细胞的产生、分化和成熟。在TPO可溶性受体CMPL存在时，IL-11或/和IL-3，SCF可引起巨核细胞集落形成。抗血小板生成素抗血清可使IL-11刺激引起的巨核细胞集落形成降低90%，而抗IL-3抗血清，则降低此效应28%，上述结果说明，IL-11引起的巨核细胞集落形成或血小板生成有可能由TPO介导。最近,WEich等证实IL-11α链mRNA可以在纯化的人CD41a(+)CD14-的巨核细胞前体中检测到。另外，纯化的细胞与rhiL-11共育，可致IL-11受体gp130亚单位快速磷酸化，提示IL-11可能通过直接激活受体信号亚单位而发挥作用。 　　IL-11和TPO协同作用，还可通过缩短G0期，刺激休止期多个系列祖胞的扩增。应用c-dit的中和抗体ACK2，可以完全阻断这种效应，提示IL-11和TPO对多个细胞系的协同作用是通过SCF/c-kit的相互作用而介导的。 　　1.3促红细胞生成[4]IL-11单独或与其它细胞因子（如IL-3，SCF或EPO）联合使用，可刺激人、小鼠胎肝多个阶段的红细胞生成。IL-11对BFU-E生成的体外作用不能用SCF，IL-3和GM-CSF的抗体中和，提示IL-11对人和鼠的红系祖细胞有直接作用。细胞因子的体内作用的研究提示，IL-11和SCF可以促进多潜能干细胞分化为红系细胞，IL-11和EPO还可促进红系细胞的进一步扩增。另外，IL-11和SCF还可引起红系细胞自BM至脾脏的重新分布。 　　1.4髓系细胞的生成[4，5]IL-11还可调节髓系祖细胞的分化和成熟。IL-11和SCF联合可刺激自鼠Lin-/Scal+BM细胞形成髓系集落。该集落主要由粒细胞和肥大细胞组成。IL-11和IL-13或IL-4联合使用，可使髓系集落中粒细胞和肥大细胞的比例减少，巨噬细胞的比例升高。对新生大鼠联合使用IL-11，SCF和GSCF可显著增加周围血中性粒细胞数。 　　1.5淋巴细胞的生成[4]IL-11和SCF或IL-4联合使用，有效地支持5-FU处理的小鼠骨髓细胞原代培养中B细胞的产生。用SCF和IL-7处理抽提的细胞，可得到相似的结果。IL-11和IL-4还可以逆转IL-3对早期B淋巴细胞产生过程中的抑制效应。 　　1.6对造血微环境的影响[6]IL-11最先来源于造血微环境中的基质细胞，在此微环境中，可能起着旁分泌或自分泌生长因子的作用。将IL-11加入长期培养的人BM（LTBMC）中，可显著增加粘附细胞的细胞组成，抑制粘附细胞的脂肪堆集，导致造血生成作用增强。在来源于再障患者的骨髓培养中，加入IL-11和SCF，可显著促进粘附基质层的形成，提示IL-11对造血微环境异常引起的再障患者具有治疗价值。巨核细胞可刺激B