生物制药--人源化单克隆抗体教学.ppt

人源化单克隆抗体的 研究进展和应用; 单克隆抗体在理论和实践上的应用成为解决生物学和医学等许多重大问题的重要手段。但是，上述应用的单抗属于鼠源性，鼠源性单抗应用于人类的临床应用结果反映出了单克隆抗体药物存在的一些问题 : (1) 鼠源性单抗容易容易产生人抗鼠抗体(HAMA) ,在体内作为异源蛋白被清除掉，从而削弱其治疗的有效性 。 (2) 鼠源性单抗在人体内生物活性降低，不能有效地激活人体的生物效应。;人源化治疗性单克隆抗体的研究进展; 以分子生物学技术提取、扩增编码人抗体的DNA，构建质粒，建立组合抗体文库，再利用供者文库建立针对某一特定抗原的子文库。 以该技术制备的抗体片段(Fab)是人源抗体，具有建库简单、抗体表达稳定等特点。迄今已有多种抗体产生。可以预见，该技术具有良好的发展和应用前景。;单克隆抗体的发展史;人源化程度;1.嵌合抗体（Chimeric antibody);2.CDR移植抗体（CDR grafted antibody);3.SDR移植抗体(SDR grafted antibody);4.全人单克隆抗体（Fully humaneantibody);;局限性;4.1.2.核糖体展示技术; 传统的筛选技术具有本身难以克服的缺陷，主要表现在构建文库和筛选时都涉及细胞转染、噬菌体包装、跨膜分泌和蛋白质降解等诸多方面的问题，文库容量及其分子多样性在某种程度上受到很大的限制，降低了文库筛选效率。 核糖体展示技术由于在体外无细胞翻译体系中进行，用mRNA的可复制性，使靶基因（蛋白）得到有效富集，不受细胞转化效率的限制。它大大的提高了文库容量和筛选通量（1012-1014）而且能够增加表达的蛋白质的溶解度。;4.2.转基因小鼠;4.3.微胞杂交干细胞技术;4.4.其他方法;近年来 ,人源化抗体和人抗体的出现为临床应用带来了新的希望 ,当前正处于临床研究的多种抗体中 , 嵌合抗体和 人 源 化 抗 体 所 占 比 例 大 于70 %。目前的人源化抗体 ,主要用于肿瘤、 自身免疫性疾病和心血管疾病的治疗以及抗移植排斥反应和抗病毒感染等方面。;1 .在肿瘤治疗方面的应用: 单抗药物抗肿瘤能有效地降低传统肿瘤药物治疗的不良反应。如2005年我国开发出癌症治疗药——重组人源化抗人表皮生长因???受体单克隆抗体(商品名：泰欣生)。泰欣生联合放疗治疗鼻咽癌的完全缓解率比单纯放疗的患者提高30%以上。 2 .在器官移植中的应用: 近年来 ,利用抗体药物作为实体器官移植的诱导治疗逐渐增加。如1986年批准进入美国市场的治疗性抗体类药物抗 CD3单抗即被用于肾、 心脏、 肝脏移植排斥的逆转。 3 .在心血管疾病方面的应用： 美国 FDA 于 1994 年批准了第一个人-鼠嵌合 Fab 抗体的上市，该抗体现已被广泛应用于多种心血管疾病治疗 ,主要用于预防冠状动脉成形术后的再狭窄。;4 .在自身免疫性疾病方面的应用: 现有的研究表明 ,抗体对类风湿性关节炎、 系统性红斑狼疮、 牛皮癣、 多发性硬化、 硬皮病、 溃疡性结肠炎等疗效较好。 5 . 在抗病毒感染方面的应用： 近年来研究表明 ,在 HBV、HCV、 HIV 等病毒感染性疾病中 ,人源化抗体显示了较好的应用前景。如：商品名为 SynagisTM的抗呼吸道病毒感染的抗体在美国已经上市 ,为人源化的基因工程抗体。;应用单克隆抗体后的患者症状改善率;总结;Thanks!