噻唑烷二酮类药物临床研究.pdf

÷ 第8卷 第4期 临 床 研 究 文章编号 1672—3384 (2010)一04—00l5—05 噻唑烷二酮类药物的临床研究 【作 者 】 郭启煜 海军总医院内分泌科 (北京 100037) 【摘 要 】 噻唑烷二酮类药物是20世纪80年代发现有 降低血糖和增加胰岛素的敏感性和改善糖代谢作用 的化合 物 ，本文对其近年来的生物学特性 结构 、分布及机制、临床应用、不 良反应、循证 医学证据 的情 况进行 综述 。 【关 键 词】 噻唑烷二酮类药物，不 良反应；循证医学 【中图分类号】 R977．15 【文献标识码 】 A 噻唑烷二酮类药物 (TZDs)是 20世纪 80年代 的比较元素 (表 1)。 发现有降低血糖和增加胰 岛素的敏感性和改善糖 表 1 TZDs与 PPAR一结合亲和力的比较 代谢作用的化合物 ，包括一系列具有 2，4一噻唑烷 二酮结构的化合物 ，这些化合物具有不同的侧链取 代基 ，因而药理特点各有不 同。第一个 TZDs环格 列酮是在 1982年合成的，但 到 1994年才发现它的 治疗机制 ，后来陆续生产 出噻格列酮 (ciglitazone)、 1 IC50为 50％抑制浓度即B／B0=50％时所对应的浓度，半数抑制是用 曲格列酮 (troglitazone)、罗格列 酮 (rosiglitazone)和 来衡量抗体灵敏度的，半数抑制越低，说明抗体的灵敏度越高。 曲格列酮撤 回前被批准 的剂量 吡格列酮 (pioglitazone)等，1997年欧美及 日本最早 将其应用于临床，曲格列酮因可引起肝脏毒性 ，现 人的PPAR一基 因定位于染色体 3p25，有 9个 已禁用。 外显子 ，包含超过 100kb基 因组 DNA。已发现人有 蠹秘 特性臻 §、分布及玩l锋 _ 3种 PPAR一ymRNA 异 构 体 ，分 别 为 PPAR一1， TZDs包括一系列具有 2，4-噻唑烷二酮结构 的 PPAR一3+2和 PPAR一^y3。PPAR一蛋白种属问高度保 化合物 ，这些化合物具有不同的侧链取代基 ，因而 守 ，PPAR一是配体激活的转录因子 ，同PPAR家族 药理特点各有不同。过氧化物酶体增殖物激活受 中其他 2个成员 PPAR— 和 PPAR—p一样 ，PPAR一 体 (PPAR)是属于核激素受体超家族 的新成 员。 经配体激活后 ，与另一个核受体 9一顺式 一维甲酸 PPAR最初克隆是作为基因转录中传递过氧化物酶 受体形成异二聚体复合物 ，调节在启动 区内含有 体增长因子效应的一类细胞核受体 。它和其他细 PPAR反应元件 的特异性靶基因表达 。在未与激活 胞核激素受体 以类似的方式来发挥其作用。 物 (配体)结合 的状态下 ，PPAR一一RXRs二聚体 与 迄今人们 已发现 PPAR有 PPAR—、PPAR—B、 调节基 因上游 的过氧化物酶体增殖体反应元件 PPAR一 3种亚型。PPAR— 多在棕色脂肪组织和 (PPRE)结合发挥转录调控作用 ，处于去 乙酰化 的 肝脏 中表 达 ，其 次 是在 肾脏 、心脏 和 骨 骼 肌 中。 组蛋 白使核小体对基 因的转录起到抑制作用。当 PPAR—B在许多组织中均有发现 ，在肠 、。肾脏和心脏 PPAR一 的激活物与其结合时 ，共抑制子复合体解 中表达最多。PPAR一^y主要是在脂肪组织 中表达 ， 离 ，而具有组蛋 白乙酰化活性的共激动子复合体与 少量是在结肠 、免疫系统和