奥卡西平合成路线图解2.pdf

维普资讯 中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2005，36(2) ·123 · 奥卡西平合成路线图解 GraphicalSyntheticRoutesofOxcarbazepine 谢建伟．．2，苏为科2一，周兆 良1 (1．浙江工业大学浙西分校科研所，浙江衢州 324006；2．浙江工业大学药学院，浙江杭州 310014： 3．浙江大学西溪校区化学系，浙江杭州 310028) XIEJian—Wei-．．SUW ei—Ke2-一．ZHOUZhao—Liang ‘ ． InstituteofWestBranchofZh~iangUniversityofTechnology,Quzhou324006；2、CollegeofPharmaceuticalScience． Zh~iangUniversiytofTechnology,HangzhOU310014；3．Dept．of Chemistry,ZhejiangUniversiytatXixiCampus，Hangzhou310028) 中图分类号：R971．6 文献标识码：A 文章编号：1001．8255(2005)03．0123—03 奥卡西平(oxcarbazepine，1)，化学名为 10，l1一 再经缩合、氨化[61，最后在浓硫酸作用下直接生 二氢一10-氧代一5H-二苯并[b，f]氮杂革一5一甲酰胺，系 成 1[57·l。 瑞士Novartis公司开发的电压敏感性钠通道阻滞剂， 6可以下法合成：用邻硝基甲苯 (2)在醇钠作用 于 1990年首次在丹麦上市，至今已在70多个国家 下偶联得3，3再经还原、闭环得到5 o‘-，最后 上市n]。本品为卡马西平(carbamazepine)的10一酮 脱氢得到[11-14]。 基衍生物，吸收迅速，在肝脏内很快被胞质酶还原成 2 以卡马西平 (17)为关键中间体 有药理活性的单羟基衍生物，临床用于成人部分性 A法：l7经间氯过氧苯 甲酸 (m—CPBA)氧化生 癫痫的单药治疗，及作为部分性癫痫或继发全身性 成环氧化物l8，l8再经分子内重排得到1[15-17]。 发作的成人和4～16岁儿童添加治疗[2J。1的合成报 B法：l7先与氯气进行加成反应得到 19，19 道较多[，q ，现按不同关键中间体归纳如下。 在三乙胺作用下经脱除反应后再在浓硫酸作用下得 1 以5H-二苯并 [bf]氮杂革 6)为关键 中间体 到 1[7l。 A法：6和氯化氰反应生成5H-二苯并 [b，f]氮 l7可以下法合成：(1)5与光气反应得到的酰 杂革．5．腈 (7)[3j，7的 10．位用N2O3N／2O4或NaNO2 氯与Br2反应得到10一溴一10，l1一二氢二苯并[b，f]氮杂 硝化得到10-硝基一5／／苯并[b 氮杂革一5一腈(8)[34]。 革一5一甲酰氯 (20)8ll8]，2O脱除HBr后氨化即可得到 8可先在三氟化硼，乙酸作用下得到酰胺9，再经还 17[8．1166’ls-。(2)用6在氰酸钠和乙酸的作用下直接反应 原、水解制得1[34]；也可先还原得到10-氧代一lo’1l· 得到 17[5‘l。 二氢二苯并[b 氮杂革_5一腈 (10)，再经水解得到1[3]。 3 以lO．甲氧基．5H-二苯并[bf]氮杂革 22)为关键 B法：6与乙酰氯进行Ⅳ_酰化反应得到ll[5]， 中间体 ll与Cl2反应得到的12[5，6在Et3N作用下进行脱除