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2009第10次全国兽医药理学术会论文选
2009第10次全国兽医药理学术会论文选——
定量构效关系(QSAR)在新兽药研发中的应用李逐波 何小燕
(西南大学药学院,重庆,北碚,400716)
来源:原作? 收稿:2009-11-21 南宁兽药科技网 上传时间:2009-12-1? 编辑:dongy
编者按:
利用化合物定量构效关系(QSAR)方法研制新兽药,是今后药物研究开发的热点和重点。作者应本网要求热心送来此稿,介绍应用QSAR法通过化学的合成获得新药——鱼腥草素α-位衍生物、大蒜新素衍生物和水溶性氟苯尼考琥珀酸钠是在传统构效关系的基础上以数学和统计学手段研究分子的理化性质参数或结构参数定量理化性质参数或结构参数结合物理化学中常用的经验方程一定程度上揭示了药物分子与生物大分子结合的模式有机小分子在生物体内吸收、分布、代谢、排泄等生理相关性质药物设计经验方程 Crum-Brown等人提出Crum-Brown方程,用化学结构的函数来表示化合物的生理活性美国波蒙拿学院的HanschHansch方程。1980年代前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量构效关系的可行性1979年,Crippen提出“距离几何学的3D-QSAR”;1980年Hopfinger等人提出“分子形状分析方法”;1988年Cramer等人提出了“比较分子场方法”(CoMFA)。比较分子场方法一经提出便席卷药物设计领域,成为应用最广泛的基于定量构效关系的药物设计方法;1990年代,又出现了在比较分子场方法基础上改进的“比较分子相似性方法”以及在“距离几何学的3D-QSAR”基础上发展的“虚拟受体方法”等新的三维定量构效关系方法依然定量构效关系。结构参数是构成定量构效关系的要素之一,常见的结构参数有:疏水参数、电性参数、立体参数、几何参数、拓扑参数、理化性质参数以及纯粹的结构参数等活性参数是构成定量构效关系的另一大要素,人们根据研究的体系选择不同的活性参数,常见的活性参数有:半数有效量、半数有效浓度、半数抑菌浓度、半数致死量、最小抑菌浓度等,所有活性参数均必须采用物质的量作为计量单位,以便消除分子量的影响,从而真实地反应分子水平的生理活性。为了获得较好的数学模型,活性参数在定量构效关系中一般取负对数后进行统计分析。α-位衍生物、大蒜新素衍生物、氟苯尼考琥珀酸钠苦参碱磺酸钠α-位衍生物
鱼腥草素为鱼腥草挥发油中分离出的抗菌活性成分,研究表明,此类物质还具有增强免疫、抗高血压、抗炎等作用。在人医上用于治疗支气管炎;在兽医临床上,早在一百多年前的《猪经大全》上曾记载,鱼腥草用于治疗猪气喘病;杜爱芳α-位衍生物,分别命名为2-辛酰丙醛亚硫酸钠(HOU-C8C1)、2-辛酰丁醛亚硫酸钠(HOU-C8C2)和2-辛酰己醛亚硫酸钠(HOU-C8C4)。经体外抑菌实验发现,鱼腥草素α-位衍生物C(9)位的负电荷密度越大,抑制细菌的活性越强;在C(9)位的负电荷密度相近的情况下,亲脂性越大,抑制细菌的活性越强。从中筛选出枯草杆菌、痢疾杆菌最为敏感的HOU-C8C4。研究还发现三种鱼腥草素α-位衍生物都能不同程度地提高小鼠血清SOD和体外培养巨噬细胞分泌溶菌酶的活力[7]。鱼腥草素α-位衍生物既具有良好的抗菌活性,可用于细菌感染引起的动物疾病;又具有增强动物机体免疫力的作用,能够进一步加强抗菌活性,还可以作为动物免疫佐剂使用。目前,已经完成部分兽医临床实验,此类化合物与猪瘟疫苗和新城疫疫苗合用,能显著提高抗体的滴度。
2.2 大蒜新素衍生物
大蒜素是从大蒜(Allium sativum)中提取的一种具有很强刺激性的挥发性油状物质,其化学名称为二烯丙基三硫醚,该化合物可以人工合成。大蒜素具有很强的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、提高免疫力等多种药理活性。采用Hansch方法以大蒜新素为模,合成了二(3-丁烯基)三硫醚、二(4-戊烯基)三硫醚、二(3-甲基-2-丁烯基)三硫醚、二(5-己烯基)三硫醚二丙基三硫醚、二丁基三硫醚、二戊基三硫醚、二己基三硫醚和二异戊基三硫醚。通过对大蒜新素及其衍生物的体外试验,结果衍生物都有很强的抗菌作用,尤其是二(3-甲基-2-丁烯基)三硫醚和二(4-戊烯基)三硫醚表现的抗菌活性最强;支链化合物的抗菌活性优于直链化合物的抗菌活性;不饱和化合物的抗活性强饱和的化合物的抗菌活性;并发现随着碳链的延长和碳原子的增加其抗菌活性呈现“V”规律性的变化。可能化合物的疏水性,双键的吸电子效应及其化合物的立体大小有关。
以大蒜新素及其衍生物抗黄色葡萄球菌和白色念珠球菌的MIC值的负对数为活性参数作为因变量,以大蒜新素及其衍生物的疏水参数、中间硫的电子云密度摩尔折射率为理化参数作为自变量。通过多元回归分析分别建立了对细菌和真菌的定量构效关系模型。抗黄色葡萄球菌的回归方程为lg(1/MIC)=1.739×ClogP -
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