第十七章缓控释制剂.ppt

2．主动靶向制剂 主动靶向制剂（active targeting preparation）是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。 如载药微粒经表面修饰后，不被巨噬细胞识别，或因连接有特定的配体可与靶细胞的受体结合，或连接单克隆抗体成为免疫微粒等原因，而能避免巨噬细胞的摄取，防止在肝内浓集，改变微粒在体内的自然分布而到达特定的靶部位； 亦可将药物修饰成前体药物，即能在活性部位被激活的药理惰性物，在特定靶区被激活发挥作用。 如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管（直径4-7 μm ）截留，通常粒径不应大于4 μm。 3．物理化学靶向制剂 （physical and chemical targeting preparation）应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。 如应用磁性材料与药物制成磁导向制剂，在足够强的体外磁场引导下，通过血管到达并定位于特定靶区； 或使用对温度敏感的载体制成热敏感制剂，在热疗的局部作用下，使热敏感制剂在靶区释药； 也可利用对pH敏感的载体制备pH敏感制剂，使药物在特定的pH靶区内释药。 用栓塞制剂阻断靶区的血供和营养，起到栓塞和靶向化疗的双重作用，也可属于物理化学靶向。 （二）靶向性评价 1.相对摄取率re re=(AUCi)p/(AUCi)s 2.靶向效率te te=(AUC)靶(AUC)非靶 3.峰浓度比Ce Ce=(Cmax)p/(Cmax)s 注：p和s分别表示药物制剂及药物溶液 二、被动靶向制剂(passive targeting preparation ) 系利用药物载体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向德制剂。 狭义而言，被动靶向制剂是指载药微粒被单核-巨噬细胞系统的巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细胞)摄取，通过正常生理过程运至肝、脾等器官的制剂。 乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载体。 （一）乳剂 乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲合性。乳滴静脉注射经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。 W/O型和O/W型乳剂虽然都有淋巴定向性，但两者程度不同。 乳剂中药物的释放机制主要有透过细胞膜扩散、通过载体使亲水性药物变为疏水性而更易透过油膜或通过复乳中形成的混合胶束转运等。 乳剂的粒径大小，乳化剂的种类、用量和乳剂的类型对靶向性有影响。 （二）脂质体 脂质体进入体内可被巨噬细胞作为异物而吞噬摄取，在肝、脾和骨髓等单核-巨噬细胞较丰富的器官中浓集，可治疗肿瘤扩散转移，以及肝寄生虫病、利什曼病等单核-巨噬细胞疾病。同时可明显降低药物的毒性。 脂质体属于胶体系统，其组成与细胞膜相似，能显著增强细胞摄取，延缓和克服耐药性，脂质体在体内细胞水平上的作用机制有吸附、脂交换、内吞、融合等。 （1）吸附：吸附是脂质体作用的开始，为普通物理吸附，受粒子大小、密度和表面电荷等因素影响。如脂粒与细胞表面电荷相反，吸附作用大。 （2）脂交换：脂质体的脂类与细胞膜上的脂类发生交换。其交换过程包括：脂质体先被细胞吸附，然后在细胞表面蛋白的介导下，特异性交换脂类的极性基团或非特异性地交换酰基链。交换仅发生在脂质体双分子层中外部单分子层和细胞质膜外部的单分子层之间，而脂质体内药物并未进入细胞。脂质体可与血浆中各种组织细胞相互作用进行脂交换。 内吞 融合 （3）内吞（endocytosis）：内吞作用是脂质体的主要作用机制。脂质体被单核-巨噬细胞系统细胞，特别是巨噬细胞作为外来异物吞噬，称内吞作用。通过内吞，脂质体能特异地将药物浓集于起作用的细胞房室内，也可使不能通过浆膜的药物达到溶酶体内。 （4）融合（fusion）：融合指脂质体的膜材与细胞膜的构成物相似而融合进入细胞内，然后经溶酶体消化释放药物。体外证明脂质体可以将生物活性大分子如酶、DNA、环磷酸腺苷（cAMP）、mRNA或毒素以细胞融合方式传递到培养细胞内。因此对产生耐药的菌株或癌细胞群，用脂质体载药可显著提高抗菌或抗癌效果。 脂质体可完全生物降解，一般无毒，可制备成各种大小和具有不同的表面性质，因而可适用于多种给药途径，包括静脉、肌内和皮下注射，口服或经眼部、肺部、鼻腔和皮肤给药等。 药物制成微球后主要特点是缓释长效和靶向作用。靶向微球的材料多数是降解材料，如蛋白类、糖类、合成聚酯类。 小于7μm时一般被肝、脾中的巨噬细胞摄取，大于7-10 μm的微球通常被肺的最小毛细血管床以机械方式截留，被巨噬细胞摄取进入肺组织或肺气泡。 微球中药物的释放机制为扩散、材料的溶解和材料的降解。 （三）微球 纳米粒静脉注射后，一