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中国危重病急救医学2012 年3 月第 24 卷第3 期 Chin Crit Car.. Meò , Mareh 2012 , Vo I.24 ,No.3 • 129 • ·述评· 重新思考严重感染问题 陈桂、昌 从Hippocrates 到 Pasteur、 Koch、 Lister，跨越了两个千年，人们终于认识到，外界入侵的致病菌是造成宿 主全身感染的罪魁祸首。毫无疑义，及时杀灭并清除致病菌非常重要。进入20 世纪，概念上发生了飞跃。宿 主对致病菌的机体防御反应，不只是感染(infection )的后果和表现，而是全身感染(sepsis) 的发病原因。这种 觉醒促使人们对全身感染发病机制的认识和治疗策略产生了突破性的进展。 1 穿透历史 1904 年 William Osler 说过. 在较多情况下，患者似乎死于感染引起的机体反应，而不是感染本身。 1972 年， Lewisηlomas 强调机体对反击致病菌有着强大的武器，由此造成的危险大于入侵者。[1] 1985 年 Kevin 1. Tracey 发现，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)作为炎症细胞因子在感染性休克中起关键作用。过度的促 炎症反应造成全身感染的理论假设盛行一时。 1989 年， Roger Bone[2]曾用大剂量皮质激素治疗全身感染患 者，试验结果没有被接受，但 Bone 把全身炎症反应综合征(SlRS) 列为全身感染的诊断指标(或称Bone 指 标) ，在多项临床试验中被继续采用。 1992 年，欧美共识会议提出. 全身感染(s叩sis) 的定义是指感染 (infection) 引发的 SIRS , 严重感染(severe sepsis)是指全身感染伴有器官功能障碍，提示 SlRS 己经损害感 染病灶以外的远距离器官组织。然而，至今全身感染的定义过多地受制于 SIRS 理论假设。 构成机体防御反应的另一重要方面是免疫功能。宿主免疫功能分为天然性与适应性两部分。 Jules A. Hoffman、 Bruce Beutler 和 Ralph M. Steinman 等分别发现Toll 样受体(TLRs)及树突细胞(DCs)在人类天然性 免疫中发挥着关键作用，这是近 15 年来医学研究的重要成果[3] 。入侵的致病菌及其相关分子模式(PAMPs) ， 如脂多糖(LPS) 、脂肤类、脂磷酸质类等，可以被天然性免疫受体系统(简称 PRRs)识别。 PRRs 包括表达在 细胞表面的跨膜TLRs，以及细胞质内 RIG-I 样受体(RLRs) 、 NOD 样受体(NLRs)等等。 PRRs 与 PAMPs 的相 王作用能迅速激活天然性免疫细胞，引发快速免疫反应。适应性免疫由 T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞构成，每个 T 细胞或 B 细胞都具有不同抗原的特异性受体，对抗原反应特异性高，有免疫记忆，但反应速度比较慢。因 此，天然性免疫系统构成了机体抗击病原感染的第一道防线。 DCs 等天然性免疫细胞通过给T 细胞和 B 细 胞呈递抗原和分泌细胞因子等机制，调节后者产生相应的免疫效应。 Hoffman 等人的发现引起了学术界新的 研究热情。 2 两次重大的临床试验 20 世纪90 年代初，欧美学者根据动物实验结果，组织 28 项跨国、多中心、前瞻性对照临床试验，应用抗 内毒素抗体、TNF 拮抗剂、白细胞介素 -1 (lL-1)受体可溶性抑制剂等阻断全身炎症反应。结果事与愿违，无 一例成功，学术界为之震惊。当初认为实验动物受大剂量内毒素或细菌的攻击而死于细胞因子风暴;用大 分子复合物加以阻断，或能提高存活率。实际上，感染患者的过度炎症反应发生率比想像得要低，血液中可 检测到 TNF-α 或 IL-lb 的感染患者低于 10%间，所以，临床试验失败。这样的认识有一定理由，但并非问题 的要害. 2002 年欧美学者改变研究设计，以预先的临床试验为依据，按照循证医学原则，组织跨国、多中心、前瞻 性临床试验，内容涉及肾上腺皮质功能不全、凝血功能障碍等，提出了《严重感染和感染性休克治疗指南》 (简称《指南训，发起了咆urviving Sepsis Campaign全球性合作，希望5 年内降低病死率。然而， ((指南》中应用 活化蛋白 C、小剂量糖皮质激素和严格控制血糖等项疗效不肯定。 10 年过去了，病死率仍在 18% -50%[剑。尽 管如此，学术界的热情并没有减退。 3 失败求教训 实践获启发 全身感染临床