08药剂3班 王彦明 生物药剂作业.doc

阿奇霉素在健康人群中的群体药代动力学 王彦明 08药剂3班 20080702070 摘要:目的　建立中国人群中阿奇霉素(大环内酯类抗生素)的群体药代动力学模型。方法　对20例健康自愿者的血药浓度和生化指标,用非线性混合效应模型法进行群体药代动力学分析,估算药代动力学参数,分析固定效应的影响以及个体内/间的变异,建立群体药代动力学模型。结果　口服阿奇霉素呈一级吸收的二室模型,体质量对CL1和CL2及年龄对V1均有影响。结论　用非线性混合效应模型法建立的中国人群中阿奇霉素的群体药代动力学模型,结构稳定,预测准确。 关键词:阿奇霉素;群体药代动力学模型;非线性混合效应模型法 阿奇霉素是近年来新开发的一种广谱的15环大环内酯类抗生素,临床上可用于治疗急性支气管炎、肺炎、尿道炎、皮肤软组织感染等多种疾病;其药物不良反应主要为呕吐、腹泻等消化道反应。 群体药代动力学(population pharmacokinetic, PopPK)可定量地考察用药人群中固定效应因素对血药浓度和疗效的影响,以及药代动力学参数的个体间和个体内变异,有助于制定药物的个体化给药方案、临床药物监测以及控制用药不良反应。美国FDA已于1999年颁布了群体药代动力学指导原则。阿奇霉素的药代动力学研究已有文献报道,但在中国人群中的群体药代动力学研究尚未见报道。本文运用非线性混合效应模型法研究其参数,分析固定效应因素和个体差异对阿奇霉素体内吸收与消除过程的影响,为阿奇霉素的临床个体化给药和不良反应监控提供参考。 一 材料、对象与方法 药品、试剂和仪器 试验制剂:阿奇霉素分散片,规格:每片0.25 g,批号: 061101,广东BD药业公司生产;参比制剂:阿奇霉素速释片,规格:每片0.25 g,批号:辉瑞制药(大连)有限公司生产。甲醇、乙腈、四氢呋喃、色谱纯,均为Tedia公司生产;二氯甲烷,分析纯,广东汕头西陇化工厂生产;冰醋酸,分析纯,上海第一化学试剂有限公司生产。 TSQ LC - MS/MS联用仪, ESI离子源,美国Finni2gan公司产品; XW - 80A旋涡混合器,上海医大仪器厂产品; 1612 - 1高速离心机,上海医疗器械有限公司手术机械厂产品。 2 受试者的选择 20名健康男性志愿者,年龄18～40,体质量指数(BMI)符合标准。经体格检查,心电图( ECG) 、血压、血尿常规、肝肾功能及精神状态均正常,对此药物非过敏体质;试验前2周及试验期间,停用其他任何药物,并禁烟和酒;试验期间统一饮食。受试者均系自愿参加,并在试验前签署知情同意书。 3 给药方法和样本采集 用双周期2制剂交叉试验设计,给药方案经伦理委员会批准。 20名男性健康志愿受试者随机分成2 组,每组10例,单剂量随机交叉口服阿奇霉素试验制剂或参比制剂各015 g,试验清洗期为2周。服药前受试者禁食过夜(10 h以上) ,于次日早晨8: 00空腹服用药物,用温开水200 mL送服。 分别于服药前(0 h)和服药后015, 110, 115, 210,310, 410, 610, 810, 1210, 2410, 4810, 7210, 9610, 12010h从静脉采血3 mL,置试管中, 4 000 r·min- 1离心15min,分离血浆于- 20 ℃储存,用于血药浓度检测。 阿奇霉素血药浓度测定 用高效液相色谱- 串联质谱法测定血药浓度。 色谱条件　色谱柱Shimadzu Shim - pack VP -ODS C18 ( 150 mm ×210 mm, 5μm) ;流动相:乙腈-015%三乙胺(用冰醋酸调pH 6.2) = 65∶35;流量: 0.2mL·min- 1。 质谱条件　ESI - MSD选择性正离子检测;阿奇霉素[M + H ] + , m / z = 749.35; 内标罗红霉素[M +H ] + ,m / z = 837.35。ESI - MSD工作参数:雾化气流量1.5 L ·min- 1 , CDL 温度280 ℃, Block 温度230℃, Probe电压4.5 kV。 血浆中阿奇霉素的最低定量限为3 ngmL - 1。阿奇霉素血浆浓度在5～1500 ngmL - 1线性关系良好,回收率、精密度、冻融稳定性符合法规要求。 群体药代动力学模型的建立 用非线性混合效应模型法( nonlinear mixed effectmodel,NONMEM)进行群体药代动力学研究。模型的建立分为数据检视、基础结构模型、正向法建立全量回归模型、逆向法建立最终模型和模型验证等5个过程。 数据检视　通过数据检视和图表分析检查数据,检验各因素之间的相关关系,筛除可疑点。 基础结构模型　用NONMEM软件,分别计算基于一级吸收的一室、二室和三室模型的目