高级临床药理学讲义.doc

研究生专用教材 临床药理学 任先达 吕艳青 暨南大学药学院药理学教研室 2008.8 第一章 概 论 一、临床药理学的概念 临床药理学(clinical pharmacology)是一门新兴学科。它的任务在于研究药物与人体(主要是病人)之间相互作用的规律，也是联系实验药理学(experimental pharmacology)和药物治疗学(pharmacotherapeutics)间的一门桥梁科学。它的任务和实验药理学同样担负着药效学(pharmacodynamics)和药动学(pharmacokinetics)及不良反应等方面的研究。但不同的是：实验药理学研究的对象是动物，临床药理学研究的对象是人(正常人及病人)。它对提高药物治疗效果、安全用药及药物评价有着重要的作用。 二、临床药理学的主要内容、任务与职能 1.药物临床评价 药物临床评价主要研究药物对正常人和病人的有利作用和不良反应，并比较不同药物的治疗效果。它包括新药临床评价和已上市药物的临床再评价。 新药的研究过程一般要经过三个阶段，即实验药理、临床前药理和临床药理三个阶段，第一、二两阶段研究主要在动物身上进行。然而，由于动物种属对药物反应的差异，动物机体的反应与临床效应并不一定符合，或者即使动物实验结果与临床效果基本一致，但在剂量与效应间的关系，不良反应特性等方面，动物与人之间还会有很大的差距，所以，每一个新药都必须有步骤地进行临床试验(clinical triaI)，才能作出正确的评价。因此，新药临床试验研究是发展和评价新药的一个重要环节。 新药临床试验包括疗效评价和不良反应评价两方面，它是在充分的动物实验基础上，在人体进行一种治疗试验，由于它们与一般的临床治疗经验的总结不同，事前必须有周密的实验设计，每类药物均有明确的临床药理评价技术标准，试验后有正确的分析处理，才能作出正确的评价。 2.临床药动学 ． 临床药动学(Clinical pharmacokinetics)主要研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等体内过程的动态规律，并运用数学图解或方程计算来表达其规律。药物的治疗和毒性作用的强度常取决于药物对特殊受体结合的效应和作用部位的药物浓度，而后者又取决于药物的体内过程和给药方案。因此，药动学的研究对指导新药设计、优选给药方案、改进药物剂型，提供高效、速效或长效、低毒副作用的药物或制定合理的给药方案等方面都有十分重要的意义。 2.1制定合理治疗方案 根据临床药动学所得到的参数，如峰浓度、达峰时间、血浆半衰期、消除速率常数、药时曲线下面积以及多次给药的稳态血药浓度等，即可制定治疗方案。临床上主要用于两方面； 拟定新药给药方案： I期临床试验时，在初试剂量确定后，即要求研究该药单次用药的药动学参数，为制定试验的给药方案提供依据。‘ 指导临床合理用药：一些治疗范围较窄而药物体内过程个体差异较大的药物，如强心苷、苯妥英、氨基甙类抗生素、茶碱等。在应用时，要达到使药物充分显效，又不产生严重不良反应的浓度，有时需要根据每个病人具体情况制定治疗方案 (剂量个体化，individualization of drug therapy)。对于肝、肾功能不全的病人，调整用药方案更为必要，进行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)就能达到此目的。近年来，我国TDM工作巳逐步开展，目前，较常进行监测的药物有地高辛、苯妥英、庆大霉素及甲氨蝶呤等20余种。 ’ 2.2促进新药的发展 每种药物在体内复杂的转运规律均可简化为比较简单的药-时曲线和各种参数，通过不同品种的同类药物的参数比较，可以了解到药物在吸收、分布与消除上的区别，从中选择较佳的品种。例如，比较四种异恶唑类青霉素的药动学特性时，发现双氯青霉素及氟氯青霉素对酸最稳定，口服或注射后血药浓度较高，氟氯青霉素与血浆蛋白结合率低，游离浓度高，半衰期长，具有较多的优点，为异恶唑类青霉素中较佳的新药。 2.3开展制剂生物利用度的研究 所谓生物利用度(bioavailability)是指吸收进入血循环的实际药量(吸收程度与速度)与所给的药物剂量之比。它受给药途径与制剂特性两因素的影响。研究制剂生物利用度的目的主要是改进制剂的质量和了解剂型在不同给药方法对药物疗效的影响，从而更好地发挥各种制剂的治疗作用，通过药-时曲线下面积(AUC)、峰浓度(Cmax)及达峰时间(Tmax)等参数的比较，就可以选择出生物利用度较佳的制剂。此外，临床实践还证明，同一种药物由于其晶型、配方及工艺不同，生物利用度也可有很大的差异。例如，不同晶型的无味氯霉素，其生物利用度有相当大的差异，正常人服B晶型后血浓度