非专利药物杂质研究-1.docx

发布日目化药药物评价综合评价标题非专利药物杂质研究-1作者蒋煜马磊部门正文内容审评三部?? 翻译? 蒋煜　校核? 马磊????? 前言：根据2007年国家局新颁布的药品注册管理办法，目前我国将化学药物分为6类管理形式。从目前的申报情况来看，只有少部分为创新药物，绝大多数药物在国内或者国外已经上市，从广义上看属于仿制国内或者国外已经上市的药物。我们翻译了部分近期国外文献，包括近期国外药物研发机构在进行非专利药开发时，以及国外药政管理当局（FDA）在对非专利药进行评价时，对杂质研究的一些考虑要素。希望相关理论以及研发实例对国内企业该部分研究有一定的帮助作用。本文为研发机构在开发非专利药时，对杂质研究所做的工作。非专利药物杂质研究John Kovaleski等Teva Pharmaceuticals USA, 650 Cathill Road, P.O. Box 904, Sellersville, PA 18960, USA摘要：????? 本文对当前药物制剂杂质鉴别、控制的实践工作，特别是非专利药物特有的一些问题进行了回顾。并进行了案例分析，以阐述即使在某些情况下非专利药物与商标药物的颜色、大小、外形以及使用的辅料都不尽相同，二者也应治疗等效。?内容1、简介2、原料药（API）2.1　来源2.2　生产工艺变化2.3　质量标准3、研究前3.1　处方前研究3.2　确认降解途径4、研究工作4.1　包装5、制定技术要求6、案例分析6.1　案例研究1－速释单方制剂6.2　案例研究2－速释二组分复方制剂6.2.1　已知杂质6.2.2　未知杂质7、结论1、简介：????? 由于药品安全性受到公众以及媒体越来越多的关注，药物杂质谱的重要性也日益增加。一些近期的书籍以及杂志评论对该主题进行了讨论，美国以及其他国家药政管理部门也出台了相关指导原则。????? 非专利药品在批准前，必须证实其与参照制剂（Reference drug product RDP）药学等效以及生物等效。药学等效是指在相同的给药途径下，相同剂型含有等量的相同活性成分。二者在药物含量、品质、纯度以及鉴别等方面均符合相同的质量标准。生物等效是指当在相同条件下给与相等给药剂量时，非专利制剂以及参照制剂释放速率以及在在药效部位的释放程度无显著性差异。????? 非专利药物的杂质是一个特例。通常情况下，当非专利药物上市时，由创新药厂家积累的数据已经能清楚地证实原料药及代谢产物的毒性，以及已知杂质的毒性是否为主要关注要点。同时，由于各种原因，原料药原料的合成路线以及处方与创新药可能不同。因此药典同品种专论以及科学文献可能无法涵盖非专利药物所含有的某些杂质。????? 非专利药物杂质的来源以及产生途径与参照药物相同：原料药合成中的起始原料、副产物、原料药合成过程中使用的残留溶剂；生产和长期贮藏过程中的降解物质；包装材料引入的污染物以及相同生产设备上引入的其他药物等。杂质可能因药物受热、光照、氧化（包括空气）等影响而产生，并且受各种因素催化或者加速，如痕量金属杂质、处方pH值变化，与包装材料、辅料以及复方制剂中其他活性成分发生反应等。????? 本文详述了开发与参照制剂质量相当或更优的非专利药物的过程。杂质必须在开发的最早阶段予以考虑，以保证正确的最终处方以及产品稳定性。2、原料药（API）2.1 来源????? 活性成分（API）的来源指从符合法规要求的商业渠道选择能够提供质量可接受的原料药生产厂商。杂质谱（Impurity profiles）是原料药质量的重要组成部分，管理当局基于安全性角度需要对其进行详察。对于杂质而言，ICH指导原则对原料药质量标准进行了定义。????? 在研发（RD）分析团队支持下，需要在常规以及加强条件下，对潜在原料药生产商提供的原料药样品以及制备的制剂进行评价。由于这些早期的中试样品还不能完全代表后期将用于生物等效性研究产品批次中的规模生产原料药，因此这些评价结果仅能为是否继续评估该原料药生产商提供初步的依据。需要继续对原料药规模生产批次，包括稳定性研究进行评价，以判断规模生产的原料药杂质谱以及稳定性是否可接受，以及原料药生产厂的过程控制能否保证特定的杂质要求。2.2 生产工艺变化????? 在原料药（API）研发以及放大过程中，合成路线、起始原料和／或中间体等均肯可能发生复杂的变化，由此对杂质谱产生影响。如：变更最终结晶溶剂可能引入之前产品中不存在的新杂质。如果这种情况发生，原料药生产化学家与药物制剂生产化学家间有必要进行沟通，以确认新的杂质谱能否接受。如果缺乏良好沟通，原料药生产过程变化可能成为项目延后以及后期其他问题的主要原因。因此双方都知晓有关的指导原则，并就杂质报告、鉴别以及控制限度等达成一致显得非常关键。2.3 质量标准?????