生物制药 第十六章 新药研究与开发.ppt

第十六章 新药研究与开发 新药研究与开发，是指新药从实验室发现到上市应用的整个过程，是一项综合利用各项科学和高新技术的系统工程。近年来，由于计算机技术、现代合成技术、生物技术的应用以及药物化学与分子生物学、遗传学、免疫学、酶学等学科的发展与相互渗透，为新药开发奠定了基础。同时，随着社会的发展、人口结构的改变、生态环境的改变以及市场规律的作用，使得新产品生命周期日渐缩短，更新换代频率越来越快。 生 物 制 品 第一类：国内外尚未批准上市的生物制品。 第二类：国外已批准上市，尚未列入药典或规程， 我国也未进口的生物制品。 第三类：1、疗效以生物制品为主的新复方制剂。 2、工艺重大改革后的生物制品。 第四类：1、国外药典或规程已收载的生物制品。 2、已在我国批准进口注册的生物制品。 第五类：增加适应症的生物制品。 第一节　新药研究与开发的主要过程 一、临床前研究与IND 任务：系统评价新的侯选药物，确定是否进入临床试验。这一阶段国外统称为Investigational new drug，IND。这一阶段的研究工作按GLP标准主要在实验室内进行。 1、药学研究： 化学原料药要确证药物的化学结构；多组分药物，确定其主要药效成分的结构。在此基础上进行制备工艺、制剂处方、药物理化常数、纯度检查、含量测定、质量稳定性等研究。 2、临床前药理学与毒理学评价 任务：药物的主要药效学、一般药理学、药物代谢动力学研究，以阐明药物作用的靶器官、主要药物作用特征、对机体重要系统（神经、心血管、呼吸系统）的影响，并研究机体对受试药物的处置规律。 新药毒理学研究包括全身性用药的毒性试验、局部用药的毒性试验、特殊毒性试验和药物依赖性试验等。 目的：是保证临床用药的安全有效。 一般毒性试验 (1) 急性毒性试验 ：动物一次经口接受单剂量或24h内接受多次剂量受试物，动物在短期内出现毒性反应的试验。LD50 (2) 重复给药毒性试验（长期毒性试验）： 血液学、生化学、组织学，解剖、 电子显微镜等。 特殊毒性试验 (1) 遗传毒性试验：机体遗传物质在受到外源性化学物质或其它环境因素作用时，对机体产生的遗传毒性作用。 (2) 生殖毒性试验：揭示一种或多种物质对哺乳动物生殖的影响。交配前--1--怀孕-2---着床--3--硬腭闭合--4-- 怀孕末期--5--出生----断奶-6--性成熟。 (3)致癌毒性试验 药物依赖性试验 毒物代谢动力学试验 二、新药药理研究的基本内容与要求 1、药效学研究意义 基本要求：安全，有效、可控和稳定，其中有效性或疗效确切是新药治病救人的首要条件。 新药有效性评价方法：实验部分（药效学试验）和临床部分 重要性和局限性： A. 发现研制新药及对药物进行再评价； B. 为新药的临床研究奠定基础； C. 补充临床研究的不足； D. 揭示药效的物质基础， 开展作用机制及配伍规律研究； E. 药效学研究的局限性 2、药效学研究的基本内容 （1）试验设计：根据与原则、设计方案 （2）试验方法：体外实验和体内实验 （3）药效学实验的动物模型 （4）药效学实验的指标：特异性、敏感性、重现性、客观性、指标的量化（定性，半定量，定量） （5）药效学研究的动物选择：种类、品系、动物等级和健康、实验设施、年龄、性别 （6）对受试药物的要求：处方固定、制备工艺 、药品质量标准基本稳定、给药途径 （7）药效学实验的剂量：临床等效剂量、剂量的设置 （8）给药途径和方法：给药容量、不同剂量的体现、给药方式 （9）药效学研究的对照 A. 正常（空白）对照、 B. 模型对照、 C. 标准阳性药物对照、 D. 治疗措施对照。 3、一般药理学研究：指对新药主要药效作用以外广泛药理作用的研究。 A、精神神经系统：观察给药后动物的外表、毛发、姿势、步态等行为活动。有无麻醉、催眠、镇静、体位变化等。 B、心血管系统：给药后动物心率、心律、血压、心电图等有无变化。 C、呼吸系统：给药后呼吸频率、幅度和节律变化。 D、其他：消化、泌尿、血液、免疫等。 4、复方药理学研究：通过实验确定复方组成的依据及其合理性，明确复方组成药物在药效作用上的相互关系。 5、药代动力学研究（吸收、分布及排泄动力学） （1）采用临床应用的给药途径，在治疗剂量范围内用三种剂量做药物浓度-时间曲线。明确是否有线性关系。 （2）提供初步数学模型及吸收速率常数、消除速率常数、Cmax、Tmax、清除率、t 1/2 等参数。 （3）测定血浆蛋白结合率； （4）分布试验至少测定心、肝、脾、肺、肾、脑、胃肠道、生殖腺、体脂、骨骼肌等组织中的分布。 （5