第七章新药研发.ppt

第七章 新药的研发 （理论和方法） 一、新药研究开发是一个系统工程 （一）.新药研发的一般流程 第二类： 1、中药注射剂：其组分可以是有效成分、单 方或复方。 2、中药材新的药用部位及其制剂：药用部位 指历代本草有记载。 3、中药材、天然药物中提取的有效部位及其 制剂。有效部位指提取的非单一化学成 分。总黄酮、总生物碱。 4、中药材以人工方法在动物体内的制取物及 其制剂。如培植牛黄，引流熊胆。 5、复方中提取的有效位群。 七、新药研发的过程 （1）确定研究计划 要综合考虑医疗、市场、化学的评估，文献状况，专利的检查，结构的选择，合成的前景等因素。 （2）准备化合物 文献研究，合成或分离，结构鉴定，标准化，专利申请，对研究目标的复核等。 以上两个环节需占用1~2年的时间，需准备6000~8000个化合物供筛选。 （3) 药理筛选 （4）化学实验 活性成分的分析。 （5）临床前Ⅰ期（Preclinical Ⅰ)进一步药理研究包括毒性（2种动物）及活性成分的稳定性。 （6）临床前Ⅱ期（ Preclinical Ⅱ）进一步药理研究包括亚急性毒性（2种动物）、畸胎学研究、药物动力学、动物体内的吸收和排泄、剂型的研究与开发、包装与保存期的研究。 以上几个环节占用2~3年的时间，化合物分别剩下大约20个 18个和12个。 （7）Ⅰ期临床（Clinical Ⅰ)包括亚急性毒性（不同种动物），畸胎学实验，药物动力学和动物体内的吸收、分布、代谢、排泄;药物的分析检定，保存期，临床样品的准备；进行Ⅰ期临床试验。 （8） Ⅱ期临床（Clinical Ⅱ）包括计划并开始慢性毒性试验，致癌性和对生殖与后代的影响，药物动力学（不同种动物）；药物的分析检定，保存期，临床样品的准备；进行Ⅱ期临床试验。 （9）Ⅲ期临床（Clinical Ⅲ）进一步的动物药理实验并完成和提供文件；完成亚急性毒性试验；致癌性和对生殖与后代的影响；完成并提供药物动力学文件；提供分析总结文件；完成制剂的开发和生产方法的开发；进行Ⅲ期临床试验。约3~5年，化合物递减为4~5、2~3、1~2个。 （10）注册申请上市 经政府药政部门批准后提供治疗应用。约需2~3年。 （11）售后检测（Post-marketing surveillance) 根据情况进行药理试验、毒性试验、特殊实验和药物动力学试验；对副作用的报告进行收集、评价和鉴别；对药品生产进行质量控制，制剂的生产和包装。 可见，一个新药的问世要提供6000~8000个化学物质，经历9~13年的时间，耗资约2.3亿美元。 （一）、先导化合物的寻找 1.筛选模型的确定 （1）动物细胞和组织建立的模型 （2）酶抑制剂的模型 （3）受体拮抗剂的模型 2.先导化合物的来源 （1）化学库或天然产物中（微生物、植物、动物、人、海洋生物）筛选 （2）合理药物设计 基于受体三维结构的认识，由计算机辅助分子设计全程合成新分子 （3）高通量筛选 Traditional drug screening :以特定的动物，器官或细胞模型为靶，来检测对某一特定的生理生化指标的影响。 局限性：A、周期长、费用高无法大规模化； B、动物模型会有假阳性结果； C、难以提供确切机理的信息。 HTS是新药发现的初始阶段，其目标是利用相关的生物分析找出有生物活性的化合物。观察的是药物与分子靶的相互作用，能够直接认识药物的基本作用机制。目前所用的模型主要集中在受体、酶、离子通道以及各种细胞反应方面。近年来也出现了基因水平的药物筛选模型，使药物筛选的范围更加广泛。 HTS的组成 1.自动化操作系统 2.高灵敏检测系统 3.高特异性体外筛选模型 4.样品库或化学库 5.数据处理系统 第二步是建立稳定表达分子靶的生物体系。 靶是蛋白---克隆相对应的蛋白，在大肠杆菌中表达和提纯； 靶是细胞受体---克隆出的基因转化到载体细胞中，建立稳定的细胞株。 （2）Me-too类化合物：多指根据已知的药物进行结构修饰，而得到的结构相似的衍生物或同系物。 （3）天然来源的侯选药物。 （4）新剂型和新制剂：缓释、控释制剂，把疗效好的化学药品制成有特色的新制