第二篇 药物效应动力学.docVIP

第二章 药物效应动力学 ??? 确定药物的给药剂量和间隔时间的依据是能否使该葑在它的作用部位达到安全有效的浓度。药物在作用部位的浓度每时每刻都因药物的吸收分布、代谢和排泄的影响而不断变化(图2一”。药物代谢动力学研究药物的吸收、分布、代谢，排泄过程，并运用数学原理和方法阐释药物在机体内的动态规律。??? 药物分子要到达它在体内的作用靶点(如受体)而产生生物学效位，必须经由用药部位(如胃肠道)吸收人血．再分布到它的作用部位(如心脏、脑)：进1入体内的药物还要经过代谢和排泄而从体内消除。在这些过程中药物分子都要通过各种单层(如小肠上皮细胞)或多层(如皮肤)细胞膜。尽管各种细胞结构不尽相同．但其细胞膜是药物在体内转运的基本屏障．药物通过的方式和影响因素相似。一、药物通过细胞膜的方式??? 药物分于通过细胞膜的方式有滤过(水溶性扩散)简单扩散(脂樯性扩散)和载体转运(包括主动转运和易化扩散)(图2-2)。(一)滤过ffiltrationl药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性通道(aq……k…”自Ⅻ胞膜的一侧到达另一侧称为滤过，为被动转运(p……po^)方式。体内大多数细胞．如结膜、肠道、泌尿道等上皮细胞膜的水性通道很小，直径仅约4-8A（1A=10I·h)，只允许分子量小于10Ct-150Da的药物通过，如锂离子(Li’)甲醇、尿素等，而且只能是水溶性物质，可以是极性的，也可以是非极性的．相反，大多数毛细血管上皮细胞间的孔隙较大．直径可达40A以上(60-120)．分子量大到20000-30000Da者也能通过．故绝大多数药物均可经毛细血管上皮细胞间的孔隙滤过。但是．脑内除了垂体、松果悻、正中隆起、极后区、脉络丛外，大部分毛细血管壁无孔隙，药物不能以滤过方式通过这些毛细血管而进入脑组织内。??? 虽然大多数无机离子小．足以通过细胞膜的水性通道．但它们通过细胞膜的过程是由踌膜电位差(如cl’)或主动转运机制(如Na’、K’)而控制的。 (二)简单扩散(simple d~lgJOnI绝太多数药物接此种方式通过生物膜。非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称简单扩散，也是一种被动转运方式，故又称被动扩散(p…a~rmion)。其通对速度与膜两侧药物浓度差和药物脂溶性成正比。药物脂溶性以辛醇/水或橄榄油/水分E系数定量。但是，因为药物必须先溶于体液才能抵达细胞膜。水溶性太低同样不利于通过细胞膜，故药物在具备脂溶性的同时．仍需具有一定的水溶性才能迅速通过细胞膜。??? 绝大多敢药物均为弱酸性或弱碱性电解质，在体液内均不同程度地解离。分子状态(非解离型)药物疏水而亲脂．易通过细胞膜；离子状态药物极性高．不易通过细胞膜的脂质层，这种现象称为离子障(ion mlpping)。 ??? 体液pH值对弱酸或弱碱性药物解离的影响见图2—3．??? 大多数碱性药规为含氧化合物．由一个氮原子和1 2、3或4十碳原于形成的键分别称为伯胺、仲胺、叔胺、季铵．ml乙胺嘧啶只有一个氮键崖着碳原子．为伯胺。季铵总是带电荷．碱性强．不能通过脂质膜。弱电解质的解离程度在口H变化较大的体内对药物转运的影响更为重要。胃液pH变化范围为1 5~70，尿液为5．5嵋0。如此大的pH变化范围对那些脂溶性适中的药物可能产生显著的临床意义，如苯巴比妥的清除在碱性尿内比在酸性尿内恢7倍。抗高血压药美卡拉明(…vlaⅡine)为弱碱性，在酸性尿内的清豫速度几乎是碱性尿的80倍。??? {兰】载体转运(carneprnoOhate0”anspoctl??? 许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋白(…mbn肿p㈣)，控制体内的一些重要的内源性生理物质(如糖、氨基酸、神经递质、金属离子)和药物进出细胞。跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后．发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结台的内源性物质或药物释出。这种转运方式称为载体转运。??? 载体转运的特点是对转运物质有选择性(sPc(16‘唧)；因药物必须与数量有限的载体结合才能通过细胞膜．故具有饱和性(…hon)；结构相似的药物或内源性物质可竞争同一载体而具有竞争性(co呻en—non)．并可发生竞争性抑制(conlpenov…miablt )。??? 载体转运主要发生在肾小管、胆道、血脑屏障和胃肠道的药物转运。P糖蛋白(P—glycoprot~1n)是一重要的主动转运载体．广泛存在于肾小管刷毛边层膜(bn堪nbo一…mb咖目)、胆小管、胃肠道和脑微血管．在许多药物的吸收、分布和消除中发挥重要作用。??? 载体转运主要有主动转运和易化扩散两种方式。??? 1主动转运(…一p叫)主动转运需要耗能，能量可直接来源于ATP的水解．或是间接来源于其他离子如Na+的电化学梯度。主动转