第3章药物对肝脏的毒性作用.ppt

第五章药物对肝脏的毒性作用 谁伤害了你的肝脏？ 肝相关中医理论 肝属木，性疏通、条达、升发、畅泄。主要的生理功能有：主疏泄、主藏血。敢开窍于目，在体合静，其华在爪。 肝火旺盛 《素问.灵兰秘典论》：“肝者，将军之官，谋虑出焉”。 补肝养肝的中药 补肝养肝的中药 （一）肝脏的血液循环 （二）肝脏的功能 1）消化与吸收功能 2）代谢功能 3）清除功能 4）解毒与排泄功能 表1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果 肝小叶三区（图3） 小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区 肝腺泡三带（图3） 1带：与血液入口相邻（≈门周区） 2带 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区） 图1 肝小叶模式图 第一节 肝脏毒物的分类及特点 概念 肝脏毒物（Heoatotoxicant）：能引起肝脏损害的物质。 根据病因学肝脏毒物分为真性与体制依赖型 真性肝脏毒物：接触后肝损害发生率高，潜伏期短，与剂量大小有直接关系，并能在实验动物中复制出相似的肝损害。 第一节 肝脏毒物的分类及特点 真性肝脏毒物根据起作用机理可分为：直接和间接肝脏毒物 直接肝脏毒物能直接损害肝细胞的胞浆膜、内质网或其他细胞器。 间接肝脏毒物首先干扰某些代谢途径或细胞内大分子的代谢，由于这些代谢紊乱导致细胞结构的变化。 CCL4既是直接肝脏毒物，又是间接肝脏毒物 第一节 肝脏毒物的分类及特点 体质依赖性毒物：多为药物，其肝脏毒性主要决定于病人的形状（遗传、生理和病理变化），表现为对药物的反应发生质的变化，可能是遗传因素引起，或者是获得性药物变态反应。 第二节 药物对肝脏的毒性作用 个例 扑热息痛：通过中毒机制损伤肝脏的 代表。 代谢产物乙酰对苯醌对肝组织有较强 的毒性。控制每日用量不超过2g。 非甾体消炎镇痛药：可引起肝功能障碍。 如：双氯灭痛 此外还有无味红霉素、甲多巴等。 药物性肝炎由以下几种因素造成：药物对肝脏的毒性作用、药物过敏反应、药物对胆红素代谢的影响、药物引起的溶血及蓄积中毒等，特别是不恰当地并用两种以上药物。 常见的引起药物性肝炎的药物有四环素、红霉素等。 常见的易致肝损伤的药物见书（P42表3-2） 第三节 药物引起的肝损害类型及机理 一、药物引起的肝损害类型 实验室检查白细胞总数、嗜酸性细胞数多增高； 肝功能检查以血清天门冬氨酸氨基转移酶（Serum aspartate aminotransferase）、血清碱性磷酸酶（Serum alkaline phosphatase）升高。 表3-1 药物引起肝损伤的类型 第三节 药物引起的肝损害类型及机理 二、药物性肝损害机理 药物性肝损害机理分为肝细胞毒作用和特异性体质性反应两方面。 特异性体质性反应：药物过敏反应 药物代谢异常 第三节 药物引起的肝损害类型及机理 药物肝细胞毒作用：某些药物本身具有原浆毒性质，通过干扰肝细胞正常代谢，或抑制酶的活性，或阻滞胆汁分泌，损害反藏。特征：肝损害严重程度与用药量有关，潜伏期短，发病率高。 特异体质性反应包括药物过敏反应引起的肝损害和机体对药物一过代谢引起的肝损害。 药物对肝细胞内细胞器的主要靶点： （1）线粒体 （2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚 （3）内质网：如对乙酰氨基酚 （4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺 （5）溶酶体 肝损害的不同类型 一、肝细胞死亡（hepatocellular death） 死亡模式：凋亡（apoptosis） 坏死（necrosis） 凋亡：机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程。 形态学标志（与“坏死细胞”区别）： 细胞萎缩、核染色质密集、质膜保持完整、形成凋亡小体及无炎症反应。 肝损害的不同类型 坏死：一个或多个细胞或组织器官的一部分由于不可逆的损害引起的病理性死亡。 形态学标志： 细胞肿胀、核解离、质膜碎裂及炎症细胞迁入。 血清酶的测定 二、脂肪肝（fatty liver） 概念：脂质积聚含量超过总重量5％的肝脏 特点： 肝急性中毒的常见反应； 可逆； 不引起肝细胞坏死。 脂肪肝的分类 大泡脂肪变性：如乙醇等 微泡脂肪变性：如四环素、丙戊酸钠等 脂肪变性原因 1）脂蛋白合成抑制 2）甘油三酯与脂蛋白结合降低 3）极低密度脂蛋白转运受干扰 4）脂质氧化损害 5）脂肪酸合成增加，如乙醇（酒精） 三、胆汁淤积（cholestasis） 概念： 胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍。 生化特征： 某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物（尤其是胆盐和胆红素）的