新型头孢类抗生素抑菌增效剂阿维巴坦项目介绍.pdf

新型β内酰胺酶抑制剂阿维巴坦 （Avibactam） 及其复方制剂介绍 北京柏雅联合药物研究所有限公司 刘文辉 ） 阿维巴坦(Avibactam，, NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物, 是目前最被 看好的新型β-内酰胺酶抑制剂。与三种已上市的 β-内酰胺酶抑制剂相比，具有 长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导 β- 内酰胺酶产生。 近三年内国内抗生素项目投资遇冷，但实际情况是近三年的抗生素在医院的 销售占比并未下降 （具体数字可参考南方所林建宁的2015 预测报告），与此同时 “限抗令”导致抗生素临床应用发生结构性变化，含有β-内酰胺酶抑制剂的复方 品种呈增长趋势。阿维巴坦的出现无疑给处于低谷的抗生素领域吹来一股新风。 1、项目概述 国际通用名：avibactam 中文通用名：阿维巴坦 化学名称：[(1R,2S,5R)-2- (氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛 -6-基]硫酸单酯 化学结构式： FDA 适应症：成人复杂性腹腔内感染；复杂性尿路感染（cUTI），包括肾脏感 染（肾盂肾炎）；革兰氏阴性菌感染 2 、国外研发进展 阿维巴坦与抗生素联合的复配产品目前状态见下表 1。 表1 处于申请状态的的含有阿维巴坦复方制剂 联用药品 国家 状态 日期 阿维巴坦+头孢他啶 [1] 美国 Registered 2015-2-25 欧洲 Phase 3 2011-12-31 日本 Phase 3 2012-7-31 阿维巴坦+头孢洛林酯 [2] 美国 Phase 2 2010-12-31 澳大利亚 Phase 1 2012-5-31 阿维巴坦+噻肟单酰胺菌素 [3] 英国 Phase 1 2012-9-30 美国 Discovery 2012-9-30 爱尔兰 Discovery 2014-7-1 3 、国内申报情况 国内暂无同步注册信息。 4 、作用机制及该机制优势和特点 1.作用机制 β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦酰胺键，开环形成共价结合物，得酶- 抑制剂复合体，为酶抑制形式，且不发生水解，再经环合形成内酰胺环又得阿维 巴坦。亲核进攻导致开环的速率远远大于环合，致使 β-内酰胺酶基本处于抑制 状态。在此过程中，阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作 用 [4] 。 2.该机制的优势与特点 经典 β-内酰胺酶抑制剂均属于β-内酰胺类化合物，抑酶机制基本相同。与 β-内酰胺酶形成非共价键Michaelis复合体，丝氨酸亲核进攻酰胺键，β-内酰胺 环开环，再经重排等使酶失活，自身结构也被破坏，故也称为自杀性酶抑制剂。 阿维巴坦与经典β-内酰胺酶抑制剂的作用机制有本质的区别，经典β-内酰胺酶 抑制剂对C类酶不具有或仅具有微弱抑制作用，但阿维巴坦抑制C类酶作用显著， [4] 抑酶谱更广。与已上市酶抑制剂相比，阿维巴坦不会诱导 β-内酰胺酶产生 。 表2 阿维巴坦与现有β-内酰胺酶抑制剂特点比较 名称 结构式