功能化修饰的超支化聚缩水甘油醚在药物载体领域的应用.pdfVIP

第4期 张奕等：功能化修饰的超支化聚缩水甘油醚在药物载体领域的应用 373 pH敏感型：依据病变组织与正常组织表现出不同的pH值，以及细胞存在着跨膜pH值梯度变化现 象，即细胞中的各种细胞器内的pH值也不同。开发出具有 pH敏感性能的药物载体，使其在不同pH值 的生理环境下表现出不同的药物释放速率，从而达到靶向治疗病变细胞和有效降低药物毒副作用的效 果。pH敏感型HPG衍生物被设计成在特定的pH值下会发生一系列的变化，如壳层断裂或者是发生相 转变等现象，从而导致药物的靶向释放。而在HPG衍生物的分子设计上可采用亚胺键、腙键、酰肼键、 缩醛、缩酮等对pH值敏感的化学键 (如图7)。Xu等 将修饰三段聚乙二醇的苯甲醛接枝到氨基化的 HPG上，得到具有核壳结构的pH敏感型HPG衍生物。其中氨基与苯甲醛反应得到的苯基亚胺基团具 有 pH敏感性，当周围pH值降低到5．0～6．0之间时，苯基亚胺键会发生断裂，聚醚核便脱去聚乙二醇 壳 (如图8左上所示)。Xu将抗癌药物阿霉素和荧光探针包覆进衍生物中，分别在体外和小鼠体内进行 药物释放实验，实验结果表明药物释放具有pH敏感性 ，且具有较理想的药物靶向输送性能。Sun等 通过原子转移 自由基聚合将 甲基丙烯酸-2一(Ⅳ，Ⅳ．二甲氨基)乙酯(DMAEMA)接枝到HPG上。PDMAE— MA链段上的氨基在不同pH值下发生质子化和去质子化，从而使 PDMAEMA部分发生了亲疏水相转 变，碱性条件下，HPG-g-PDMAEMA 由双亲水性转变为两亲性，从而发生胶束化，可负载疏水药物。Sun 等 以香豆素102为模型药物，研究了该聚合物在pH刺激响应条件下的药物释放行为，发现当pH值 降低到酸f生条件时能快速地释放药物，但并不能一次性完全释放。另外，当pH值再升高到强碱性条件 时，又能对药物分子进行部分 “可逆”的再包载。 温度敏感型：温敏性聚合物作为药物载体用于靶向治疗病变组织，主要利用组织间温差。一方面人 体的不同组织器官天然存在一定的温差，另一方面可以通过现代医疗技术化疗和热辐射疗法使局部病 变组织的温度高于其它组织。温敏聚合物药物载体在特定温度下会发生体积相转变，从而引起溶解状 态突变，进而调控包埋在聚合物分子中药物的释放行为。温度敏感型HPG衍生物通常采用将具有温敏 性能的聚合物直接接枝到超支化聚缩水甘油醚表面的方法，常用的温敏聚合物链段有聚J7、r．异丙基丙烯 酰胺 (PNIPAM)和聚Ⅳ，Ⅳ．二甲胺基 甲基丙烯酸乙酯 (PDMAEMA)等。Kojima等 在羧基化的HPG表 面接枝上具有温度敏感性能的Ⅳ．异丙基丙烯酰胺，从而制得NIPAM—Suc—HPG。该聚合物因为具有温度 敏感基团，在温度达到最低临界溶液温度 (LCST)时会产生相转变现象，而羧基的存在使得产物可以通 过调节pH值来控制相转变温度，进而使得该聚合物具有了pH与温度双重敏感性能。Taylor等 将甲 基丙烯酸化的HPG与 Ⅳ-异丙基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯化的聚乳酸和丙烯酸进行共聚，得到 Poly(NIPAAm—CO—HEMAPLA—CO-AAc—CO—HPG—MA)共聚物，该共聚物兼具温度敏感性、可降解性和 良好生 物相容性。该聚合物可以通过调节HPG在共聚物中的比例来控制响应温度(LCST)，在与子宫肌瘤细 胞共培养中表现无毒性，并可在 17h内质量降解92％，被认为适于短时间的靶向药物释放治疗。 光敏感型：伴随着光动力疗法的兴起，采用特定波长光线作为一种外界刺激因素引起聚合物响应释 放药物，成为一个有前景的发展方向，因为光的运用简便、生物相容性好且时间和空间上可控 。光 敏感型HPG衍生物，是通过在超支化聚合物的表面或者内部结构中引入具有光敏感性能的基团来制备 获得的。常见的光敏感基团有两种，一种为邻硝基苄酯，另一种为偶氮苯。邻硝基苄酯在光照条件下会 发生光裂解反应。偶氮苯基团在可见光照射下处于反式结构，而当暴露在紫外光照射下时 (A= 350nm)其结构会发生光致异构化，从反式结构转变为顺式结构。Burakowska 等在HPG表面引入含 邻硝基苄酯单元的交联壳层，该核壳结构的纳米囊具有光敏感性。为了检测纳米囊的光敏释药性能，将 放射性玫瑰红钠盐作为模型药物包覆进 HPG空腔中，进行体外药物释放实验。实验结果如示意图8 (右上)所示，产物在波长为350nm紫外光的照射下，会因为邻硝基苄酯支链的断裂而脱去外面的壳层 结构，从而使超支化聚醚核暴露在溶液环境中，进而导致