认识氯普鲁卡因.doc

认识氯普鲁卡因 傅润乔1 田玉科2 徐建国3 1北京市垂杨柳医院麻醉科 傅润乔1 2华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉科 3南京军区总医院麻醉科 2002年5月，国产盐酸氯普鲁卡因（chloroprocaine hydrochloride, CP）——可谱诺上市。国产CP悄然入市并未引起“轰动”。据统计至今已使用近1000万支且未收到有关它的明显临床不良反应的报道。2006年8月由《临床麻醉学杂志》编辑部与深圳永祥医药有限公司在西安成功联合举办了可谱诺优秀论文征文评选活动。然而，CP在许多人的心目中仍有诸多疑点，有必要从学术的角度重新认识它。 氯普鲁卡因于1952年首次在美国应用于临床，以盐酸的形式存在称为盐酸氯普鲁卡因。它是在普鲁卡因的对氨基苯甲酸的二位上用氯原子取代而得来的，故又名2-氯普鲁卡因（2-CP）。这种化学修饰使其麻醉起效加快，效能比普鲁卡因强2倍，代谢速度比普鲁卡因快5倍，副作用仅为普鲁卡因的0.5倍。较早书中记载，它含防腐剂亚硫酸盐或EDTA， “其pH值在2.7～4.0，平均3.3[1,2]” ，“若不慎把大量的氯普鲁卡因注入蛛网膜下腔可引起严重的神经并发症[1,2]”，“美国FDA还未批准用于脊麻[3]”。这或许是导致我国一直未引入该药的原因。我们回顾性复习相关文献，原来是源于1980年左右相继报道了在硬膜外大容量使用Nesacaine-CE，误入蛛网膜下隙引起脊神经并发症的病例。 1952年CP以小玻璃瓶中的无色结晶体（100mg，400mg）形式在美国首先上市，商品名Helestyn[4]。Foldes等[4]用0.9%NaCI溶解用于外周神经阻滞，用10%葡萄糖溶解用于脊麻，前者1%、2%浓度的pH分别为4.8和4.9，而后者的pH当时未给出。他们做了数千例麻醉（包括脊麻）未发现任何副反应。1956年CP用5%葡萄糖溶解后2%溶液18~20ml用于门诊硬膜外麻醉中，有1例误入蛛网膜下腔未见后遗症发生[5]。1956年后晶体CP改成注射液形式，浓度有1%、2%和3%[5]，并用盐酸调制使其pH降低维持在3.0左右以增加CP的稳定性，商品名由此改称为Nesacaine[6]。 1959~1963年CP注射液有些含有肾上腺素，有些则不含肾上腺素[5]。1963~1970年市售CP注射液均不含肾上腺素，并仅有1%和2%溶液[5]。在1967年和1968年间CP溶液中开始添加亚硫酸盐（抗氧化剂）2mg/ml和对羟基苯甲酸甲酯（防腐剂）1mg/ml，以延长药物的有效时间[5]。1971年后市售CP注射液中移除了对羟基苯甲酸甲酯，仅保留亚硫酸盐，商品名又改为Nesacaine-CE，浓度有2%和3%[5]。之后它广泛用于连续腰部硬膜外麻醉与镇痛，以及骶管麻醉。鉴于它代谢快不伤及胎儿的特点尤其用于产科。直到1980年之前都未有神经系统并发症的正式报道。但在1980年及之后相继出现神经毒性病例（9例）的报道[3,5]。这些病例多是女性，在硬膜外阻滞下无痛分娩术或输卵管结扎术，均是硬膜外用药不慎将大量（10~24ml）2%~3% CP误注入蛛网膜下隙，造成广泛地或全脊髓麻醉，呼吸和循环抑制而不得不面罩辅助呼吸或气管插管机械通气和升压药支持循环，但没有心跳骤停和死亡病例[3,5]。在病人从广泛或全脊麻中恢复（1.5~3h）后，所有病人有或轻或重的低位脊神经功能障碍：下肢无力、异感、骶部痛、大小便排出困难、会阴麻木、性交无感觉，持续时间4月~4年。为此，CP（Nesacaine-CE）制造商，纽约Rochester Pennwalt公司于1980年底组织了一次专题讨论会，着重复习并讨论了这种现象的可能病因学[7]。专家们一致认为大容量注入低pH的CP是共同因素。解释的理由是，由于脑脊液的缓冲力差（在腰骶池约25~30ml），注入大容量酸液使脑脊液酸化，一方面酸化的作用可能导致脊髓血管收缩，产生“脊髓动脉”型综合征（但尚未获得实验支持）；另一方面CP在脑脊液中由碱水解，假性胆碱酯酶几乎不起作用，因为在蛛网膜下隙几乎没有它的存在。由此可知这种酸性pH大大推迟了该药在脑脊液中的水解。但由于使用小量（1~3ml）CP直接蛛网膜下隙麻醉在动物和人都没有关于延长的神经缺失现象[7]，会议建议要进一步确定酸性溶液注射到蛛网膜下隙的影响。 随后，临床上使用CP的热情开始下降。但有关CP的脊神经毒性的动物研究仍在进行之中。Ravindran等[6]在狗蛛网膜下隙注入6~8ml 3%CP（pH 3.3）、0.75%布比卡因（pH 5.4）、无防腐剂的生理盐水和无防腐剂由盐酸滴定pH 3.0的生理盐水。2周后CP