安贝生坦合成的改进.pdfVIP

化 学 世 界 201I拒 安贝生坦合成的改进 刘爱霞 ， 陈一芬。 禹艳坤 。 王 超 ， 冀亚飞 (华东理工大学药学 院，上海 200237) 摘 要 ：以二苯 甲酮(2)为原料 ，经Darzens反应、醇解、水解反应得 2一羟基一3一甲氧基一3，3一二苯基 丙 酸(5)，然后 5与L一脯氨酸 甲酯盐酸盐 (7)作用经非对映体拆分得关键 中间体 (S)一2一羟基一3一甲氧基一 3，3一二苯基丙酸(6)。最后 6与4，6一二 甲基一2一甲磺酰基 嘧啶 (8)亲核取代得到 目标产物安贝生坦 (1)，总收率 26．5 。 关键词 ：安 贝生坦 ；抗肺动脉高血压 ；内皮素受体拮抗剂 ；合成 中图分类号：R972．4 文献标志码：A 文章编号 ：0367—6358(20l1)02—01O0—03 ImprovedSynthesisofAmbrisentan LIU Ai—xia， CHEN Yi—fen， YU Yan—kun， WANG Chao， JIYa-fei (SchoolofPharmacy，EastChinaUniversityofScienceandTechnology，Shanghai200237，China) Abstract：Benzophenone，asa startingmaterial，wentthrough a seriesofreactions，such asDarzens， methanolysisand hydrolysisto give2-hydroxy-3一methoxy-3，3-diphenylpropionicacid(5)． The latter reactedwithL—prolinemethylesterhydrochloride(7)anda diasterotropicresolutionwascarriedoutto providethekeyintermediate(S)一2一hydroxy一3一methoxy一3，3-diphenylpropionicacid(6)．Finally，thetarget productambrisentan (1)wasobtained from 2-methylsulf0nyl一4，6-dimethylpyrimidine(8) and 6 via a ． nucleophilicsubstitutionwithanoverallyieldof26．5 ． Keywords：ambrisentan；anti—pulmonaryhypertension；endothelinreceptorantagonists；synthesis 安贝生坦 (ambrisentan，1)是 由美 国 Myogen 反应，形成 3，3-二苯基一2，3一环氧丙酸甲酯 (3)，该中 公司开发的一种内皮素受体拮抗剂 (ERA)。2006 间体在三氟化硼乙醚催化下醇解 ，生成 2一羟基一3一甲 年 11月美 国 GileadScience公 司收购 Myogen公 氧基一3，3一二苯基丙酸甲酯 (4)，后者与 4，6一二 甲基一 司，并获得安贝生坦的所有权 。该药物 以S一活性构 2一甲磺酰基嘧啶(8)缩合，再经水解得到外消旋体安 型于2007年 6月获得美 国FDA批准上市，商品名 贝生坦。该路线原料易得，但使用较昂贵的三氟化 为Letairis，口服用于治疗肺动脉高血压 ，有 5mg和 硼乙醚试剂 ，且未制得 S一构型。 10mg两种 片剂规格 [】。]。它是继波生坦和西他生