化学药品注射剂风险控制讲习班4临床前2008111.pptVIP

三、注射剂非临床安全性评价的技术要点 实例6：某放射药注射剂 产品中有特殊杂质A，人体试验中杂质含量0.25%， 人体用药剂量拟定为1ml(181.43)。 大鼠和犬进行的4周的全身性耐受研究中，杂质A剂量为2mg/kg时，未观察到与化合物有关的效应，而A剂量为10mg/kg时，引起生化参数和凝血时间的较小变化，但均未观察到器官毒性，改剂量超过人体符合杂质水平0.25%的200倍。 该结果支持杂质限度为0.25%的产品进入临床试验。 三、注射剂非临床安全性评价的技术要点 注射剂辅料的安全性评价 辅料的安全性担忧： 新辅料 其他给药途径药物辅料改为注射用辅料 注射剂辅料的用量超过常用范围 技术评价要点： 需通过相关毒理研究获取辅料本身的安全性 信息外，并针对含辅料的制剂进行相应的毒理研 究。 三、注射剂非临床安全性评价的技术要点 实例7：以羟丙基β-环糊精为辅料的某注射剂 品种及其风险性： 该辅料具有潜在肾脏毒性：肾小管细胞坏死、空泡变 性 国外关羽该辅料的人体试验最大给药剂量为3g 国内该辅料支撑的抗肿瘤注射剂，人体拟定每3周静 脉用药1次，每次辅料的摄入量达12g。该剂量高于已批准进入临床研究的双氢青蒿素和茴香醚中的用量，也高于国外伊曲康 中的用量（10g)。 国内关于该辅料静脉注射该剂量的资料较少 三、注射剂非临床安全性评价的技术要点 安全性评价： 该辅料的国外文献： 急性毒性：猴口服5，10，15g/kg，或静脉注射本品10g/kg，未见明显毒性反应。 长期毒性：大鼠静脉注射200mg/kg/day，连续14天未见毒性反应，91天未见明显毒性。厚每天注射给药200mg/kg，连用91天未发现与给药剂量相关的毒性。（可支持人体用药3.87g/天） 遗传毒性：在沙门氏遗传毒性实验中结果为阴性。 人体临床文献：单次口服本品1，3g，或静脉注射本品0.5，1.0，1.5，2，2.5，和3.0g后，药物消除半衰期为1.4~1.8小时，实验未发现不良反应。 三、注射剂非临床安全性评价的技术要点 该辅料的国内文献： 急性毒性试验：小树静脉注射本品10g/kg/day，连续7天，未见动物出现异常。 长期毒性试验：大鼠腹腔注射本品5，1，0.2g/kg/day, 连续12周，恢复期4周。肾脏病理学检查显示高、中剂量组的肾小管出现空泡变性。无毒性反应剂量为0.2g/kg。（可支持人体腹腔用药1.9g/天) 评价认识： 需提供该辅料人体用药剂量达12g的安全性依据 四、具体安全性试验的技术要求 毒性试验的技术要求 《化学药物一般药理学研究技术指导原则》 《化学药物急性毒性试验技术指导原则》 《化学药物长期毒性试验技术指导原则》 《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》 《化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则》 《化学药物遗传毒性研究技术指导原则》 《化学药物生殖毒性研究技术指导原则》 ICH、FDA、EMEA关于非临床安全性研究的指导原则 （免疫毒性、杂质的毒性、毒代动力学） 四、具体安全性试验的技术要求 特殊安全性试验 技术研究和评价要点：遵循技术指导原则，并对结果评价。 研究中存在问题（特别是五、六类注射剂） 重视不够；体外药物浓度；体内给药剂量和给药体积；组织病理学检查；过敏性试验的对照；需结合临床给药方法、用量、适应症等综合考虑 过渡期集中审评技术要求： 1.未按照《药品注册管理办法》的要求完成相应试验，且未合理说明原因的。 2.因试验设计或试验过程控制等问题（例如试验动物不符合要求、试验用药物浓度低于临床用药浓度、给药次数过少、给药体积过小、申报多个浓度规格产品而以低浓度样品进行试验等），导致试验结果数据不可靠，无法对试验结果进行评价的。 3.试验结果显示产品的安全性低于已上市产品的。 五、注射剂风险控制要点 1.风险控制更严格 2.根据技术评价要点规范开展注射剂的非临床试验，研究结果的支持性充分（需进行暴露量评价，结合用法用量适应症等特殊考虑） 3.注射剂的非临床安全性评价包括药物本身和其处方辅料、杂质等 4.风险控制可考虑阶段性（包括杂质的毒性试验）非临床研究结果需对临床试验或产品上市提供支持性依据 五、注射剂风险控制要点 表1 支持进入临床试验的重复给药毒性试验期限 最长临床试验期限 重复给药毒性试验的最短期限 啮齿类动物 非啮齿类动物 ≤2周 2周 2周 2-6月 同于临床试验 同于临床试验 6个月 6个月 9个月 五、注射剂风险控制要点