伊伐布雷定济南20151216-2.ppt

* * * * * * * * * * 伊伐布雷定体内过程 口服给药后，在空腹条件下约1小时内达到血浆伊伐布雷定峰浓度。伊伐布雷定的绝对口服生物利用度约40%因为在肠道和肝中首过消除。食物延迟吸收约1小时和增加血浆暴露20%至40%。Corlanor应进餐服用。伐布雷定与血浆蛋白结合约70%，而稳态分布容积约为100 L 伊伐布雷定是70%蛋白结合，和主要在肝和小肠通过细胞色素P450 (CYP)3A4氧化被代谢。因此，CYP3A4的强效抑制剂或诱导剂对伊伐布雷定的血浆浓度可能有显著影响。在有中度肝受损患者比有正常肝功能患者活性代谢物的浓度约较高20%。在粪和尿中排泄代谢物相似比例。在尿中排泄未变化药物约4%剂量。年龄不影响药物的药代动力学 伊伐布雷定禁忌证 急性代偿性心力衰竭 血压低于90/50 mmHg 病态窦房结综合征，窦房传导阻滞或第3度房室传导阻滞 治疗前休息心率低于60 bpm 严重肝受损 起搏器依赖性(完全靠起搏器维持心率 与强细胞色素CYP3A4抑制剂联用 伊伐布雷定警告和注意事项 胎儿毒性：女性应使用有效避孕 对患者监视房颤 治疗期间监视心率减低和心动过缓症状 在第2度房室传导阻滞患者建议不用 总 结 心率增快是心衰预后的独立危险因素，早期控制心率能产生显著的临床获益 伊伐布雷定是选择性窦房结If抑制剂，能够特异性降低窦性心率 SHIFT研究证实了在推荐的心衰标准治疗基础上，伊伐布雷定能带来进一步获益 随着伊伐布雷定的临床应用和基础研究的深入，必将对临床实践将产生重要影响 * * * * * * * * * * * * * . * * * * * * * * * * 伊伐布雷定选择性抑制If电流 单纯减慢 心率 RR 舒张期去极化斜率下降约30% 其他离子通道活性保持不变 细胞外 关闭 开放 抑制 Na+ 伊伐布雷定 细胞内 J Gen Physiol. 2002;120:1-13. 伊伐布雷特异性作用于开放的If通道 安全阀作用 伊伐布雷定进入开放的f通道孔洞，与通道内部的结合位点结合 在心率快时（If 通道开放增加）发挥更大的疗效 在心率减慢时（如55~60bpm）， If 通道大量关闭，伊伐布雷定无法进入孔洞，无法发挥作用 If通道 Na Na 伊伐布雷定降低心率程度取决于基线心率 Tardif JC., Camm J. Eur Heart J 2007;Vol.28 (Abstract Suppl):321 -25 -20 -15 -10 -5 0 60~64 65~74 75-84 85 基线心率(bpm) 心率变化(bpm) 伊伐布雷定7.5 mg bid +5 伊伐布雷定显著延长心室舒张期时间 生理盐水 阿替洛尔 伊伐布雷定 700 450 200 -50 左室壁应力(g/cm2) 100 400 0 200 300 200 300 123 ms 233 ms 195 ms . Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682. * *:P0.05 改善冠脉灌注增加冠脉血流10% 舒张期时间 * 动物试验，n=8，通过运动使受试动物心率达250 bpm，随机注射生理盐水、阿替洛尔或伊伐布雷定，并进行血流动力学参数测量 改善左室充盈增加每搏输出 J Pharmacol Exp Therap. 1995;275 (2):659-666. 普洛萘尔 生理盐水 伊伐布雷定 动物试验（犬），n=12，随机静脉予生理盐水、普洛萘尔和伊伐布雷定，用药后行跑步机运动试验，后者分为5和10 km/h两个等级 伊伐布雷定提高运动时心输出量和每搏量 -30 30 90 150 210 基线 静息 运动5 km/h 运动10 km/h 较基线变化比例(%) -20 0 20 40 基线 静息 运动5 km/h 运动10 km/h 较基线变化比例(%) 每搏心输出量 心输出量 β受体阻滞剂降低对运动反应的每搏输出量和心输出量，伊伐布雷定则提高每搏输出量，保留心输出量 伊伐布雷定与β受体阻滞剂比较 伊伐布雷定 β受体阻滞剂 减慢心率的机制 选择性、特异性阻滞If通道 通过抑制肾上腺素能受体 基础心率依赖性 有 无 对心肌收缩力影响 无 负性 对心输出量影响 保留 降低 对心内传导的影响 仅选择性作用于窦房结，无其它通道作用 延缓窦房结和房室结的传导，心电图PR间期延长 对冠脉阻力的影响 无 增加 对外周血管的影响 无 收缩倾向 对血压的影响 无 降低 伊伐布雷定 特异性的窦房结If通道抑制剂 兼具解剖选择性（窦房结）与功能选择性（funny 通道） 特异性减慢窦性心率，不影响其他传导系统，不影响其他脏器 延长舒张期，增加冠脉血流量和心搏量 全新的