自噬与肿瘤课件.pptx

自噬与肿瘤 1 2 3 目录 CONTENTS 自噬（autophagy） 1-1 自噬的定义 自噬（autophagy） 溶酶体对胞质中的大分子物质（如蛋白质、RNA、过量储备的糖原等）和一些细胞内源性底物（衰老、破损的细胞器）等自身结构的吞噬降解，是细胞内物质的再循环系统（recycling system） 自噬体（autophagosomen） 细胞内衰老的细胞器等被双层膜包裹而成的小体 1-2 自噬的目的 清除降解 受损的细胞结构 衰老细胞器 不再需要的生物大分子等 物质再循环 细胞内细胞器的构建提供原料 1-3 应激反应 在细胞饥饿，代谢能量不足状态下，通过分解细胞内的一些对于细胞生存并非必需的生物大分子，为细胞的生命活动提供营养和能量，维持自我稳态和生存。 自噬的意义 自噬性死亡 过度上调的自噬作用也可引起细胞死亡，即“自噬性细胞死亡”，也称为 Ⅱ 型程序化细胞死亡。 自噬作用机制目前尚不完全明了，可能与细胞代谢失衡、消耗过度关 意义 1-4 自噬的分类 1-4 巨自噬 macroautophagy 微自噬 介导自噬 自噬的分类 是最主要的自噬形式 ，它包含以下过程： 细胞质中产生一 C形双层膜结构，两端延伸最后形成一空泡 部分细胞质和细胞器被 裹入空泡中，形成自噬小体 1-4 巨自噬 微自噬 microautophagy 介导自噬 溶酶体膜直接内陷细胞质中的成分，形成一个内在的囊泡。 微自噬与巨自噬的区别 巨自噬的胞质成份是直接被溶酶体包裹的，没有形成自噬小体的过程 。 自噬的分类 1-4 巨自噬 微自噬 分子伴侣介导自噬 分子伴侣介导的自噬 (chaperon2mediated autophagy ，CMA) : 与前两者不同，没有形成膜性结构的过程 ，而是具有特殊基序的胞质蛋白被分子伴侣识别后，与溶酶体膜上的特殊受体 — — 溶酶体相关膜蛋白(lysosomal2associated membrane protein ，LAMP) 2A 型相结合，从而进入溶酶体被降解。 自噬的分类 自噬的过程 2-1 自噬的过程 启动阶段 延长阶段 成熟阶段 2-1 自噬小泡膜开始形成 ，参与自噬信号转导 自噬的过程 启动阶段的关键分子是 Tor/ m Tor激酶 ，它是一种丝氨酸/ 苏氨酸激酶 ，可以感受细胞内氨基酸和 ATP 的数量从而控制细胞的自噬活性 ，被称为自噬作用的门控分子 (gate2keeper) Tor/ mTor 激酶是抗真菌药物雷帕霉素 (Rapamycin) 的靶向分子，在哺乳动物和酵母细胞中都观察到，Rapamycin 可以抑制 Tor/ mTor 激酶的活性，抑制自噬作用 2-1 自噬的过程 自噬小泡膜弯曲、延伸，形成吞噬体膜以包裹吞噬的成分 泛素样结合系统 参与自噬小泡膜的延伸 1）Apg12/Apg5系统，包含Apg12、Apg5、Apg7、Apg10 以及Apg16等 2）包含Apg8及其靶向分子磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine ， PE) 2-1 延长阶段 自噬的过程 泛素样结合系统 参与自噬小泡膜的延伸 2-1 自噬的过程 涉及晚期内涵体与溶酶体的融合及自噬体的降解。 自噬后期，自噬体的体积和数量都有所增加，其内常充满髓磷脂或液体，胞质中可见灰白成分，少数可见核固缩。 双重性 3-1 15% 20% 25% 45% 60% 75% 100% 自噬与肿瘤 双重性 促进 抑制 3-1 自噬对肿瘤的保护作用 在多数情况下，自噬作用可以促进肿瘤细胞的生存并维持其活性 实体肿瘤微环境的共同特点就是存在着巨大的代谢压力 ，由于血供不足所造成的营养、生长因子、氧供不足等。肿瘤细胞能够在这样艰难的环境中生存并保持其活性，依靠的就是自噬作用 3-1 自噬对肿瘤的保护作用 自噬还可对抗化疗药物，导致肿瘤细胞产生耐药性，这表现出自噬对肿瘤的促进作用。有研究证实，在一些肿瘤细胞中使用抗癌药物和X射线照射后，自噬体的数量通常有所增加，且增加的程度与肿瘤细胞的生存能力相关 在肿瘤细胞中，由于细胞的自噬作用受到多种因素所抑制，从而使DNA损伤加速，导致细胞基因的完整性被破坏，有害突变得以累积，最终导致肿瘤的发生，甚至使肿瘤发生恶化。 3-2 自噬对肿瘤的抑制作用 正常生理状态下，受损的细胞器所产生的活性氧（ROS）能对DNA产生一定程度的损伤，从而破坏了细胞的正常结构功能和染色体的稳定并最终导致肿瘤； 自噬通过清理受损的细胞器，以维持细胞正常的结构功能和染色体稳定； 自噬可以抑制肿瘤的发生。 3-3 促进 抑制 自噬作用与肿瘤