药物结构确定方法.pptx

药物结构确认方法;结构确证的一般过程;一、药物分类;按药物结构分类;一般药物;手性药物;手性药物分类;不含金属元素的有机盐类和复合物;金属盐类和络合物;多晶型药物;合成多肽类药物;多组分药物; 二、方法介绍;结构确证方法1、初步检验 物理状态 颜色 气味 熔、沸点2、元素分析3、热分析4、绝对构型的测定（1）NMR谱学方法测定构型构象（2）ORD 法（3）CD 法（4）X-ray 衍射法5、紫外6、红外7、核磁（1）氢谱（2）碳谱8、质谱;元素分析;元素分析仪 测定流程;热分析方法;手性化合物绝对构型的测定;1、NMR谱学方法测定构型构象;在Mosher酯构型关系模式图中，仲醇α-H、MTPA的羰基和α-三氟甲基处在同一平面上，可以看出，由于苯环的抗磁屏蔽作用。L2集团的质子在(R)-MTPA酯中比在(S)-MTPA酯中NMR信号出现在高场，所以△δ为正值，而L3基团的质子恰好相反，△δ为负值。将△δ为负的质子放在MTPA平面的左侧，将△δ为正的放在MTPA的右侧，然后根据模式图来判断手性中心的绝对构型;Mosher具体操作方法;2、旋光光谱（ORD）;主要有三种谱线类型：（1）平坦谱线（2）单纯Cotton效应谱线（3）复合Cotton效应谱线;圆二色（CD）谱;圆二色谱（CD）;电子圆二色谱（electronic circular dichroism，ECD）;利用计算化学判断手性分子绝对构型具体步骤;实例：小荚孢腔菌素 A 绝对构型的确定;电子圆二色谱局限性;振动圆二色谱（VCD）;3、X射线衍射;如何培养单晶？;如何培养单晶？;单晶培养应注意的问题;药物晶型测定常用方法;晶体结构解析;紫外吸收光谱;电子跃迁类型;吸收带及其与分子结构的关系;3.B带：芳香族化合物的主要特征吸收带 苯在～256nm的吸收带（εmax=200） 苯被取代后，λmax和ε都变大 4．E带：芳香族化合物的特征吸收带 E1带 λmax ～180nmm,εmax104 E2带 λmax ～200nm εmax～7000 苯环被发色团取代时，E2与K带合并；苯环被助色团取代，E2带 λmax和ε都变大 5.电荷转移吸收带 由电荷转移跃迁产生的吸收峰。 6.配位体场吸收带 由配位体场跃迁产生的吸收峰。 ;紫外图谱解析 1、如在200-800nm无吸收，则表明分子中不含直链和环状的共轭体系，无CHO、RBr、RI，可能是脂肪烃、脂肪胺、醚、羧酸、氟代烷，氯代烷 2、如在210-250nm有吸收，则可能是碳链较长的羧酸、酰胺、醇、硫醇、硫醚等低共轭体系 3、如在250-300nm有弱吸收，则表明有C=O，中等吸收是苯核的特征 ;红外吸收光谱;红外特征吸收峰表;有机化合物的典型光谱;红外光谱仪;红外光谱解析方法;2.判断有无苯环，如有，判断苯环取代位置 2.确定其他官能团或结构碎片，推出可能的结构 4.核对分子式和不饱和度 5.和Sadtler标准光谱对照 ;实例 例1;例2;红外图谱结构确证测试条件选择的合理性 红外光谱（基质的选择）:目前红外光谱的测定方法有多种。例如，固态药物红外测试可采用压片法、糊状法、薄膜法。液态药物可采用液膜法测试。气态药物则可采用气体池测定。 进行样品红外测试时应注意的是：部分含多晶型药物在研磨和压片过程中，其晶型也可能发生变化，此时可改用糊法测定，由于糊剂自身有吸收，因此应根据药物特点对糊剂的种类进行选择。另外值得注意的是盐酸盐药物在采用KBr压片时可能会发生离子交换现象，应分别对氯化钾压片和溴化钾压片法测得的结果进行比较，并根据结果选择适宜的压片基质。;核磁共振谱;（1） H-核磁共振（H –NMR）;H-NMR化学位移（标准物为TMS）;偶合常数与自旋分裂的规律;核磁共振氢谱的解析;实例;例2：某化合物的分子式为C9H10O3，NMR谱如下。IR谱表明该化合物结构中有羰基，NMR谱图中δ=11.3还有一吸收峰。试推测其结构，并给出峰归属。 ;例3;（2） 13C-核磁共振（13C-NMR）;C-NMR化学位移表;13C-核磁共振（13C-NMR）;常见的13C-NMR谱类型及其特征 a.噪音去偶谱（全氢去偶或宽带去偶） 采用宽频电磁辐射照射1H，使其对13C偶合全部消除，13C信号以单峰形式出现，对于判断其化学位移十分方便。 b.选择氢核去偶及远程选择氢核去偶 对某个氢核进行选择性照射，以消除其偶合影响，与之相关联的13C信号发生改变，根据峰的裂分变化情况，结合化学位移，可以推断分子中存在的片段结构。 ;c.DEPT谱： 通过改变照射1H核的脉冲宽度（θ）或设定不同的弛豫时间，使不同类