神经生长因子及其受体对前列腺癌细胞生物学特性的影响及其机制.pdfVIP

神经生长因子及其受体对前列腺癌细胞生物学特性的影响及其机制 神经生长因子及其受体对前列腺癌细胞 生物学特性的影响及其机制 专 业：人体解剖学与组织胚胎学 博士研究生：陈昌杰 导 师：何蕴韶教授 中山大学基础医学院人体解剖学教研室 摘要 目前，前列腺癌发病率在全球范围内呈上升趋势，在欧美等国家居男性恶性 肿瘤第二位。我国前列腺癌发病率虽低于欧美等国家，但随着我国人口老龄化和 饮食结构的改变，近年来发病率日趋增高。前列腺癌病因复杂，而且与多因素有 关，研究表明NGF及其受体与前列腺癌的发生、发展、预后等相关。 NGF具有促进神经元生长、发育、再生的功能，除了对神经细胞作用以外， NGF对非神经细胞也起着重要的作用。NGF以旁分泌或自分泌模式调节神经系统 和非神经系统起源的肿瘤细胞生长，如NGF具有刺激前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌 等多种肿瘤细胞增殖的能力，以及NGF能增强胰腺癌细胞对周围组织的侵润性。 NGF与两个不同的细胞表面受体—T^渔(酪氨酸激酶受体A)、p75受体(神经营养 因子低亲和力受体)结合而发挥其生物学作用。 癌相关的肿瘤抑制基因也位于17q12．17q22，前列腺癌转移抑制基因也同样位于17 号染色体。而定位于17q的NM23肿瘤转移抑制基因已经被排除作为前列腺癌转 移抑制基因的可能性。p75基因位于17q21，在前列腺癌相关的肿瘤抑制基因和肿 瘤转移抑制基因附近，因此该基因的功能可能对前列腺癌发生、发展起作用。研 神经生长因子及其受体对前列腺癌细胞生物学特性的影响及其机制 凋亡，具有抑制NGF刺激TSU—Prl、PC．3前列腺癌细胞株增殖的能力。研究还发 现，与正常前列腺上皮细胞中的表达情况不同，在前列腺癌细胞形成的过程中， p75逐渐失去其表达，在四种转移性前列癌细胞株中p75完全不表达。文献报道， 在正常上皮细胞中p75受体的表达率为100％，但在癌形成过程中，特别是在分化 良好的肿瘤中其表达减少到37％，分化中等的下降到36％，分化较差的仅仅为16％。 p75基因表达与前列腺肿瘤病理学分级呈负相关，p75受体和血清PAS水平可以作 为前列腺癌的辅助诊断工具。有研究表明，在前列腺癌细胞株(PC．3)中表达p75 受体，可导致细胞凋亡增加，抑制微卫星癌的形成，更深入地研究证实，对前列 腺癌而言，p75是一种新的肿瘤转移抑制基因。p75与TrkA受体协同性的提高NGF 视为前列腺肿瘤细胞阻止凋亡机制的～个环节。p75对膀胱肿瘤生长的抑制作用， 可能是通过下述机制来实现，既诱导肿瘤细胞停留在G1期，同时减少S期细胞数 制PC．3细胞增殖和诱导肿瘤细胞凋亡。 Trk受体为酪氨酸激酶受体家族，其细胞外区域与原肌球蛋白融合，具有激活 酪氨酸激酶的活性。该家族包括TrkA、TrkB、TrkC三种受体，通过与不同的神经 营养因子结合，来调节中枢和周围神经元的生长、分化、凋亡。Trk基因最初作 为癌基因，该基因编码的TrkA，分子量为140kD，能以高亲和力与NGF结合。 TrkA在神经发育、调节细胞分化和细胞死亡中起着关键作用，而NGF／TrkA信号 传导途径如何?及其对肿瘤发生、发展的作用如何?均未完全清楚。前列腺癌细 氨酸激酶受体抑制剂)抑制NGF／TrkA信号传导途径，能够抑制肿瘤细胞增殖， 诱导前列腺肿瘤细胞凋亡，说明NGF／TrkA信号通路在前列腺癌中起着非常重要 的作用。 目前关于NGF及其受体在前列腺癌中的表达情况及其与临床病理的关系，以 及p75和TrkA对前列腺癌细胞的作用等问题，仍有待深入地研究。若针对上述问 题的研究得以实现，那么，基于研究的进一步设想是，能否采用p75转基因治疗 前列腺癌，能否采用阻断NGF／TrkA信号传导途径的方式，来抑制前列腺肿瘤细 胞的增殖，以实现阻止肿瘤细胞生长的目的。 神经生长因子及其受体澍前列腺癌细胞生物学特性的影响及其机制 本研究采用免疫组织化学的方法研究p75表达与前列腺癌临床病理的相关性； 采用基因工程技术在前列腺癌细胞株表达p75，探讨p75受体对前列腺癌细胞生物 学特性的影响及其分子机制；采用干扰RNA技术抑制前列腺癌细胞株中YrkA受 体表达，探讨其对前列腺癌细胞生物学特性的影响，为研究NGF及其受体在