第十三章生物碱与苷类.ppt

第十三章 生物碱及苷类 内容提要 本章介绍了生物碱中的托品衍生物、苯烃胺衍生物、喹啉衍生物、异喹啉衍生物、黄嘌呤衍生物和苷类中的蒽苷类、黄酮苷类、强心苷类药物。重点讲述了药物的分类、典型药物的结构、理化性质和盐酸哌替啶的合成及镇痛药物的构效关系。 第一节 托品衍生物 M胆碱受体阻断剂属于抗胆碱药物，该类药物阻断神经节后胆碱能神经支配的胆碱受体，可逆性的竞争拮抗乙酰胆碱的作用，主要药理作用表现为松弛内脏平滑肌，抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌，散瞳等。临床用于治疗平滑肌痉挛而致的内脏绞痛，消化性溃疡和散瞳检查眼底及验光。故又称解痉药。M胆碱受体阻断剂按来源和结构可分为莨菪生物碱和合成药物。 一、莨菪生物碱 从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等分离提取出的生物碱有阿托品(Atropine，(±)-莨菪碱，13-1)和(-)-东莨菪碱((-)-Scopolamine，13-2)。山莨菪碱(Anisodamine，13-3)，樟柳碱(Anisodine，13-4)，它们有类似的结构、药理作用和用途。 阿托品，东莨菪碱，山莨菪碱，樟柳碱的化学结构中均含有基本骨架莨菪烷(Tropane，13-5)莨菪烷结构中有两个手性碳原子C1和C5，但由于内消旋而无旋光性，它有两种稳定的构象(13-6)和(13-7)，二者处于平衡状态。 莨菪烷3位有a-羟基取代时称为莨菪醇 (Tropine，亦称托品)，也有两种处于平衡状态的稳定构象(13-8)和(3-9)。莨菪醇结构中有3个手性碳原子，但由于内消旋无旋光活性。 阿托品是在提取过程中，存在于植物体内的(-)-莨菪碱外消旋化得到的外消旋体，无旋光性。阿托品是由莨菪醇与消旋莨菪酸所成的酯。阿托品类似物见表13-1。 东莨菪碱(13-2)，具左旋性，结构中氨基醇部分为东莨菪醇，与莨菪醇相比，在6，7位间有一个b-取向的桥氧基团。(-) -东莨菪碱活性比消旋体大两倍，临床多用其氢溴酸盐。 山莨菪碱（13-3)化学结构为6-(S)-羟基莨菪碱。樟柳碱(13-4)与东莨菪碱化学结构不同处是以樟柳酸代替了莨菪酸，临床用其氢溴酸盐。 阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱化学结构类似，均为氨基醇的酯类化合物，药理实验表明，分子结构中三元桥氧和羟基的存在对构效关系有主要影响，三元桥氧的存在增强分子的亲脂性，使中枢作用增强。而羟基的存在使中枢作用减弱。因此，中枢作用强弱顺序东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱。 在上述药物结构中，含氮杂环的氮上仅有一甲基，氮为叔氮原子。在该氮原子上连接一羟基，即季铵化得到甲溴东莨菪碱，丁溴东莨菪碱等。季铵化后的药物不易进入血脑屏障，中枢副作用减少，胃肠道平滑肌解痉作用较强，适宜用作解痉药 硫酸阿托品?? Atropine Sulfate 化学名为(土)-a-(羟甲基) -苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3，2，1] -3-辛醇酯硫酸盐—水合物。 来源：存在植物体内的(-)-莨菪碱，在提取过程中遇酸或碱发生消旋化反应转变为外消旋体((土)-hyoscyamine)即为阿托品。 品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭。在空气中有风化性。熔点不低于189℃（同时分解）。极易溶于水，水溶液呈中性反应。易溶于乙醇，难溶于氯仿、丙酮和乙醚。 阿托品为外消旋体，其分子内虽有4个手性碳原子，但其莨菪醇部分3个手性碳原子因有对称因素而无光学活性，莨菪酸部分1个手性碳原子也易消旋化。这种变旋作用，不仅使效价稳定，还使毒性降低。所以临床上使用安全性好，易于制备的外消旋体。药典规定旋光度不得超过-0 4o，以保证生产过程中能完全消旋化 本品碱性较强，在水溶液中能使酚酞呈红色。 阿托品分子中含有酯键易被水解，pH3.5~4.0最稳定，在弱酸性、近中性条件下较稳定，在碱性条件下水解易进行。水解产物为莨菪醇和消旋莨菪酸。制备其注射液时应注意调整pH，加1％氯化钠作稳定剂，采用硬质中性玻璃安瓿，注意灭菌温度。 阿托品与发烟硝酸加热处理后，再加入氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾，初显紫堇色，继变为暗红色，最后颜色消失，此反应称为Vitali反应。为托品酸的专属反应。 将阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成的托品酸被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味。阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。 阿托品与氯化汞反应时，先生成黄色氧化汞沉淀，加热后转变为红色氧化汞。 阿托品易从胃肠道吸收，也可经粘膜、眼和皮肤接触吸收。经血液分布全身，可以透过血脑屏障和胎盘。??????????????????????????????????????????????????????????????????????? 阿托品具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散瞳。临床用于胃肠道及肾、胆绞痛，麻醉前给药