凝血机制与抗凝治疗新视点.pptVIP

抗凝机制与抗凝治疗新视点 大庆市人民医院心内科 孙大英 血栓分类 动脉血栓 静脉血栓 心脏附壁血栓 动 脉 血 栓 形 成 机 制 静脉系统血栓形成 静脉 - 低流速 内源性凝血途径 接触性血栓途径 接触性血栓 机体与自身以外 的异物接触形成 外源性凝血途径 自身性凝血途径 自身性血栓 机体与血液以外的 自身成分接触形成 肝素类作用位点 在上世纪中后期发现了先天性12因子缺乏患者，理论上讲，12因子缺乏也会像组织因子缺乏一样会导致严重出血，但缺乏因子12的所有个体均没有出血表现反而不同程度出现血栓形成倾向，因此人们开始对传统的凝血瀑布学说产生质疑。 这张图解释了分子量为何影响肝素类药物的抗2a活性。 蚯蚓状分子为肝素片段，蓝色多边形为抗凝血酶，红色三角形为10a因子，黄色多边形是2a因子； 肝素对2a 因子灭活有赖于肝素-抗凝血酶和2a 因子三联复合物的形成，此时肝素同时结合于抗凝血酶和因子2a，肝素如要起到模板作用需要至少含有18 个糖单位，其中起桥梁作用需要13个单糖，另需5个单糖作为识别片段。每个单糖平均分子量为300，因此分子量一定要达到5400道尔顿以上才具有抗2a活性。普通肝素平均分子量15000道尔顿，绝大多数分子在5400道尔顿以上，具有相似的抗10a与2a活性；低分子肝素则要以5400以上的分子片段所占比例大小来衡量其抗2a活性，一般情况下其抗10a：抗2a活性约2-4：1；戊糖即磺达肝睽钠的分子量只有1700道尔顿左右，只有抗10a活性没有抗2a活性； 这是普通肝素、低分子肝素、戊糖及水蛭素的抗凝特性总结。 普通肝素具有相似的抗10a与抗2a活性，低分子肝素平均分子量各不相同，但是其抗10a活性都是大于抗2a活性的；除那屈肝素在ACC/AHA指南的抗凝药物使用方法中没有剂量推荐以外，其他药物都已出现在07年更新的 AHA 、ESC非ST抬高心梗治疗的指南中，并且有明确的使用方法推荐。 戊糖只有抗10a活性，水蛭素是另外一类抗凝药物，它不依赖抗凝血酶而直接抑制2a活性，只具有抗2a活性。 这四种药都是很好的预防和治疗血栓的药物，但是其预防接触性血栓的能力完全不同，因此能否用于体外循环及介入治疗，这四类药是各有特点的。 有了新的理念，抗凝药的认识迈进了一大步。 把凝血的启动过程分为接触性血栓途径及外源性血栓途径，又了解了抗凝药物的作用机制，则分析抗凝药物的抗凝疗效也变得简单。 下面我们主要介绍一下如何评价肝素类抗凝药物预防接触性血栓的能力。 这里首先要介绍一下ACT实验，因为他是一种模拟接触性凝血途径启动条件的试验，ACT又叫做活化凝血时间 ACT实验是把抽出的血液放入装有白陶土的试管中，观察血液凝固时间的长短。白陶土对于血液是一种异物，会刺激血液发生接触性凝血，如果白陶土刺激血液后依然不凝固，那么换做其它刺激（如导管、导丝和玻璃管）刺激血液也不会凝固。ACT本质上是一种非常准确反映药物预防接触性血栓能力的方法。因此判断一种药是否能够预防接触性血栓，我们可以简单观察它是否能够延长ACT就可以了。 APTT也是评价肝素类药物抗凝效果的指标，与ACT不同的是使用的是血浆，而ACT是全血。 那么ACT与抗凝药物的抗IIa活性有什么关系呢？以下介绍几个实验室研究的发现。 首先看水蛭素，我们知道它只有灭活Ⅱａ的能力，通过研究发现，随着水蛭素浓度增加，它能使ACT明显延长。 这是戊糖，它只有灭活Ⅹａ的能力，在这个研究中，随着磺达酐癸钠浓度的增加，ACT几乎不发生变化。 所以可以得到结论，戊糖不能或几乎不延长ACT。 普通肝素既能灭活Ⅹａ又能灭活Ⅱａ因子。在这个研究中普通肝素可使ACT明显延长，。 在这个研究中，通过对普通肝素、依诺肝素和戊糖这三种抗2a活性不同的药物的比较可以看出，加四单位抗10a活性剂量时，即抗10a活性相同的情况下，不同药物对ACT的影响不同，上面是普通肝素，中间是依诺肝素，下面是戊糖，而他们的抗2a活性也是依次下降。 可以看出，延长ACT的能力与肝素类药物抗2a活性有更好的相关性。 即说明肝素类抗凝预防接触性血栓的能力可以通过对2a的抑制程度来判断。 这是普通肝素与达肝素的比较，两组ACT均随药物浓度的增加而升高，表现出显著的剂量相关性。 普通肝素组的曲线斜率高于达肝素。在相同浓度如每毫升1.25单位时，达肝素组ACT低于普通肝素组，而对ACT的延长与分子抗2a活性相关，因此，这可能在一定程度上也反应了抗2a活性的不同。 而通过对普通肝素和达肝素给予相同抗1