瑞舒伐他汀的合成.pptxVIP

瑞舒伐他汀的合成 The Synthesis of Rosuvastatin The Art of Drug Synthesis 174 - 177 1 1.简介 瑞舒伐他汀(Rouvastatin, Crestor®)，作为一种最新的HMG-CoA还原酶抑制剂，被广泛应用于高胆固醇患者的治疗。有些高胆固醇患者应用早期的HMG-CoA还原酶抑制剂药物治疗效果不佳，而应用瑞舒伐他汀进行治疗，可以得到良好的效果。 该药由Astra-Zeneca和Shionogi实验室研究开发，在体外鼠肝细胞试验中具有显著的降血脂作用(IC50=1.12nM)。与药物普伐他汀(IC50=198nM)对照，药效强100倍以上。 2015年该药全球总销售额为50.17亿美元。 2 2.结构 3 2.结构 瑞舒伐他汀结构含有嘧啶中心环，环上连接一个甲磺酰基团、一个 4-氟苯基和一个异丙基，环上还连接有 3,5-二羟基庚酸侧链，该侧链是该类药物的共同结构。 4 3.合成路线 1997年，Watanabe等人报道了瑞舒伐他汀的合成工作。(Hirai et al. , 1993; watanabe et al. , 1997). 5 3.1.多取代杂环中心的合成 （1）4-氟苯甲醛和异丁酮乙酸乙酯缩合得到 β-酮酸酯 31的顺反异构体混合物。 6 （2）在六甲基磷酰三胺(HMPA)的高温溶液中，β-酮酸酯31和 S-甲基硫脲半硫酸盐发生缩合反应，再经过DDQ氧化脱氢得到瑞舒伐他汀的嘧啶中心环结构 32. 7 （3）为了促进2-氨基取代反应，首先用间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)氧化化合物32中的甲硫醚基团，得到相应的砜 33，再用甲胺取代该砜得到 2-甲胺基-嘧啶 34. 8 （4）胺34用氢化钠和甲磺酰氯处理，转化为甲磺酰胺化合物 35. 9 当完成多取代杂环中心的合成之后，下一步合成的重点在于3,5-二羟基庚酸侧链的引入。 10 3.2. 3,5-二羟基庚酸侧链的引入 （5）首先通过一个2步的还原/氧化步骤将化合物35的酯基转化为相应的醛基，即通过一个低温DIBAL还原将35转化成一级醇，然后使用高钙酸四丙基铵(TPAP, Pr4N+RuO4-)将其氧化成醛 37。 11 （6）通过与稳定的膦叶立德 38进行Wittig反应，完成碳骨架支链的安装，得到所希望的唯一结构—— E-烯烃 39。 12 （7）3,5-二羟基庚酸侧链脱TBS保护为二级醇。化合物39与氢氟酸作用生成一个β-羟基酮，然后与Et2BOMe和NaBH4产生螯合，顺式还原成二醇 40作为唯一立体异构体。 13 （8）支链上的甲酯首先水解为相应的羧酸钠盐，然后用氯化钙处理，完成瑞舒伐他汀钙的合成。 14 15 3.3.膦叶立德的合成 16 叶立德反应关键步骤的立体选择性合成 前手性酸酐44通过与手性诱导剂苄基-(R)-(—)-扁桃酸锂盐反应去对称化得到46a与46b比例为9:1的混合物。46a+46b的混合物通过氢化脱苄得到相应的羧酸，重结晶之后得到所需羧酸为单一的立体异构体47(de99%, 收率61%)。 17