结构生物信息学1-简介.ppt

随着基因组计划的完成，如何分析这些数据成为关键 “DNA通过转录 制造 RNA，RNA 通过翻译制造蛋白质，蛋白质反过来协助前两项流程，并协助 DNA 自我复制”，而真正在生物学中体现生物功能的是蛋白质 更复杂的生物学问题：复杂的基因调控网络、代谢网络；细胞间信号转导过程；生物个体全部基因表达变化…… * 第一部遗传密码已被破译，但对密码的转录过程还不清楚，对大多数DNA非编码区域的功能还知之甚少 对于第二部密码，目前则只能用统计学的方法进行分析 无论是第一部遗传密码，还是第二部遗传密码，都隐藏在大量的生物分子数据之中。 * DNA与蛋白质如何与自己及环境相互作用以构成复杂的动态的活的系统，涉及 转录组学(Transcriptosmics)、蛋白组学(Proteomics)、结构基因组学(Structural Genomics)、新的实验方法学(new experimental methodologies)、功能基因组学、比较基因组学(Comparative Genomics） * 添加后基因组时代的研究热点 。目前，蛋白质组学已经成为当前生命科学研究的新的主旋律。 蛋白质组一词是由Wilkins于1994年引入的(Wilkins, et al., 1997)，用于描述基因组的蛋白质对应物。蛋白质组描绘了一个生物样品中在给定时刻和给定条件下表达的蛋白质的全体 * 蛋白组学的研究特点：规模化 蛋白质组学是对蛋白质的大规模分析，包括蛋白质鉴定，表达水平的测量，以及通过分析蛋白质的翻译前、中、后修饰，结构，功能，相互作用等，对其特性进行全方位的刻画。 同时对计算提出严峻挑战 * 蛋白组学的研究特点：规模化 蛋白质组学是对蛋白质的大规模分析，包括蛋白质鉴定，表达水平的测量，以及通过分析蛋白质的翻译前、中、后修饰，结构，功能，相互作用等，对其特性进行全方位的刻画。 * 中心法则指遗传信息从DNA传递给RNA，再从RNA传递给蛋白质，即完成遗传信息的转录和翻译的过程 DNA双链通过解旋酶形成单链，遗传信息通过碱基配对形成mRNA（转录），mRNA上的遗传信息是以密码（见遗传密码）形式存在的，最后翻译成蛋白质，即将遗传信息由DNA传送的蛋白质。 生命体的所有机能都是有蛋白质来具体实现的。 * 现代生命科学是以蛋白质等生物大分子的运动、相互作用、生物大分子体系的信息传递以及分子体系整体行为作为研究对象，按照“结构决定功能”的原理，只有清楚了生物大分子的三维结构，才有可能最终从基本原理出发来解释生物大分子的运动和相互作用 * 首先让我们分析一下以解析生物大分子三维结构为目标的结构生物学，它可以通过核磁共振方法，X射线晶体学方法和冷冻电镜方法解析分子量在4000到200百万道尔顿之间的生物大分子及其复合体的三维结构，分辨率在1埃－9埃之间 各有优缺点： 核磁，液体 不超过150AA残基的小蛋白 Cryo-EM的优势: 1、可以直接获得分子的形貌信息2. 适于解析那些难以结晶的大分子复合体;3. 适于捕捉动态结构变化信息;4. 易同其他技术相结合得到分子复合体的高分辨率的结构信息 电子显微学又包括电子晶体学、冷冻电镜单颗粒、电子断层成像。其中冷冻电镜没有形成晶体的要求，分子越大越好，是研究核糖体在蛋白合成过程中的结构变化的唯一手段。 已成为一种公认的研究生物大分子、超分子复合体及亚细胞结构的有力手段。 * 当一个蛋白质的空间结构被破坏以后，或者蛋白质解折叠后，可以恢复其自然的折叠结构 (native structure)。大量的实验结果证明：蛋白质的结构由蛋白质序列所决定。虽然影响蛋白质空间结构的另一个因素是蛋白质分子所处的溶液环境，但是，决定蛋白质结构的信息则是被编码于aa序列之中 从数学上讲，蛋白质结构预测的问题是寻找一种从蛋白质的氨基酸线性序列到蛋白质所有原子三维坐标的映射。典型的蛋白质含有几百个aa、上千个原子，而大蛋白质（如载脂蛋白）的aa个数超过4500。所有可能的序列到结构的映射数随蛋白质aa残基个数呈指数增长，是天文数字。然而幸运的是，自然界实际存在的蛋白质是有限的，并且存在着大量的同源序列，可能的结构类型也不多，序列到结构的关系有一定的规律可循。因此，蛋白质结构预测是可能的。 * 串线结构分析是试图把未知的氨基酸序列和各种已存在的三维结构相匹配，并评估序列折叠成那种结构的合适度。串线法最适用于折叠（fold）的识别，而不是模型的建立。它是快速用未知序列的氨基酸侧链替换已知序列中的氨基酸位置。Jones等首先从蛋白质结构数据库中挑选蛋白质结构建立折叠子数据库，以折叠子数据库中的折叠结构作为模板，将目标序列与这些模板一一匹配，通过计算打分函数值判断匹配程度，根据打分值给模板结构排序，其中打分最高的被