抗肿瘤药物新靶点_培训课件.pptVIP

2008.10.14 福建医科大学药学院 靶向D N A损伤修复系统 在外界损伤的刺激下，细胞能启动6条修复通路：①直接修复 ( direct repair，DR )通路修复O6-烷基鸟嘌啉引起的损伤；②碱基切除修复 ( base excision repai r ，BER )针对因氧化还原或烷基化引起的碱基损伤；③核苷酸切除修复 ( nuc1eot ide excision repair ，NER )修复因辐射、化学药物或蛋白DNA交联引起的核苷酸水平的损伤；④碱基错配修复 ( mismatch repair ，MMR )纠正碱基错配；⑤同源重组修复 ( homologous repair ，HR) ；⑥非同源的末端连接 (non - homo1ogous end -joining ，NHE J )通路，其中后两条通路专门修复 DNA双链断裂 ( DNA doub1e strand breaks ，DSBs ) 这些通路的激活往往削弱了化疗药的抗肿瘤效果，成为产生耐药的一个重要因素。 2008.10.14 福建医科大学药学院 针对上述多条通路中一些关键分子的抑制剂研究都有不同程度的进展。如O6-苄基鸟嘌呤( O 6 - BG ) 及其多个衍生物能特异抑制DR通路中O6-烷基鸟嘌啉 DNA 烷基转移酶 (AGT) ，目前正在作为耐药逆转剂与甲基化剂合用进行临床试验。 2008.10.14 福建医科大学药学院 抑制BER 通路中的多聚(ADP -核 糖) 聚合酶 的AG014699 、Nu1025、AG14361和 INO -1001分别处于 I～Ⅲ期临床实验。这些抑制剂与烷化剂、拓扑异构酶 I 抑制剂、顺铂或γ 射线联合，能分别增加后者引起的DNA损伤、细胞生长抑制和延长荷瘤小鼠的存活时间 。 关注最多的是修复DSBs的HR和NHEJ通路，分别在这两条通路中扮演关键角色的 ATM和DNA -PK都是PI3 K激酶家族成员，已经提到的 wortmannin、LY294002和咖啡因等都能通过抑制这两条修复通路的活性起到放化疗增敏的作用 。 2008.10.14 福建医科大学药学院 A T P的竞争抑制剂 KU-55933能显著抑制ATM活性，且作用明显强于对PI3K家族其它成员的抑制效果，能增强ATM高表达细胞株对离子辐射和VP16 、阿霉素、喜树碱等造成DSBs 药物的敏感性。 DNA-PK的选择性抑制剂 ic 87361、Nu7026 、Vanillin和SU117582也有相似的作用。 福建医科大学药学院 抗肿瘤药物新靶点 药学院 许建华 2008.10.14 福建医科大学药学院 随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖， 随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针埘肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。 不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果。 随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂G1eevec等新药的不断涌现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。 2008.10.14 福建医科大学药学院 分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸(Ty r)残基上，使其发生磷酸化。 在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。 超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。 与肿瘤的侵袭、转移 肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。 蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase) 2008.10.14 福建医科大学药学院 超过2 0个不同家族的酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选， 包括表皮生长凼子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VFGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、胰岛素受体(I nsR)、Src、ab1等。 药物分为抗体类和小分子抑制剂。 1998年，Genentech公司和Roche联合开发的首个靶向H E R 2／n e u的人源化单抗Herceptin被美国 FDA批准用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。首个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂是特异靶向Bcr-Abl的G1eevec(Norvati s公司）。A v a s t i n、cetuxi mab 、geftinib(Irresa)、erlotinib先后上市，超过100个药物正在进行临床研究。