药物合成反应-缩合反应剖析.pptx

授课人：孙斌 sunbb@smu.edu.cn;第四章 缩合反应  Condensation Reaction ; α， β-环氧烷基化反应;;◆ 属于亲核加成-消除反应机理； ◆Aldol缩合反应生成?-羟基醛(或酮)，进而发生消除形成?， ? 不饱和醛酮； ;●反应机理;◆迅速与另一分子的醛酮羰基发生亲核加成，生成碱性氧负离 子，获得一个氢原子，得到?-羟基醛(或酮)化合物； ◆ ?-羟基醛(或酮)化合物中?位氢原子具有弱酸性，在碱作用下，容易和?位羟基发生脱水消除，生成更稳定的?， ?-不饱和醛酮 ;●影响因素-醛酮结构的影响;60%;●影响因素-催化剂的影响;●定向醇醛(酮)缩合;◆烯醇硅醚法;◆亚胺法 ;◆ 反应先生成中间产物?-羟基芳丙醛（酮），不稳定，在强碱/强酸催化下脱水生成稳定的芳丙烯醛（酮）； ◆ 产物构型一般是反式； ;为了避免含α–氢的醛或酮的自身缩合，常采取下列措施： ◆先将等摩尔的芳醛与另一种醛或酮混合均匀，然后均匀地滴加到碱的水溶液中； ◆或先将芳醛与碱的水溶液混合后，再慢慢加入另一种醛或酮。并控制在低温（0~6℃）下反应。;◆ 芳香醛与不对称酮缩合，若不对称酮仅一个α位有活性氢原子，产物单纯；酸碱催化均得到相同产物;●应用特点 ◆制备反式芳丙醛（Claisen-Schmidt）;;◆制备手性羟基醛（酮）;◆分子内的羟醛缩合 ;◆ Robinson环化;◆ Robinson环化经常被用来合成稠环化合物，如甾类，萜类;●不饱和烃的?-羟烷基化反应(Prins反应) p 133 ;◆酸的催化下，甲醛质子化形成碳正离子，然后与烯烃进行亲电加成;◆反应中的H+可为稀硫酸、磷酸、强酸性离子交换树脂、BF3等，一般不用盐酸，因为易生成γ-氯代醇副产物。 ;;●芳醛的?-羟烷基化反应(安息香缩合反应) p134 ;◆氰离子对羰基加成，发生了质子转移；形成碳负离子中间体； ◆碳负离子与另一分子苯甲醛进行加成； ◆ 消除氰离子，得到?-羟基酮 ;●影响因素-反应物结构，催化剂;◆近年发现N-烷基-噻吩鎓盐，咪唑鎓盐等效果好；;◆ 4-N,N-二甲胺基苯甲醛自身缩合反应难以进行，但能与苯甲醛作用生成不对称的α-羟基酮。;◆ ? -卤代酸酯与锌经氧化加成形成有机锌化物，然后亲核进攻醛酮的羰基形成β-羟基酸酯的卤化锌盐，再经酸水解得到β-羟基酸酯； ◆ β-羟基酸酯的?碳上有氢原子的话，则在温度较高或在脱水剂（酸酐，质子酸）存在下脱水得到?,β-不饱和酸酯;●影响因素- ? -卤代酸酯结构的影响;●影响因素- 催化剂的影响;(81%);●影响因素- 溶剂极性的影响;● Reformatsky的应用 ◆ 合成?-羟基羧酸酯、合成?-酮酸酯、内酰胺 ◆ 醛、酮增长碳链的方法之一。 ;●有机金属化合物的?-羟烷基化(Grignard反应) p137 ;◆ 格式试剂中带有正电荷的镁离子与羰基氧结合； ◆ 另一分子格式试剂中的烃基进攻羰基碳原子，形成环状过渡态； ◆ 经单电子转移生成醇盐，再水解得到产物； ;二、 a-卤烷基化反应(Blanc反应);◆氯甲基化反应为亲电取代反应;◆苯环上供电子基,有利于反应进行。吸电子基不利于反应进行;◆ 活性较小的芳香化合物常用氯甲基甲醚试剂;;◆引入氯甲基可以转化为其它的基团;◆Blanc氯甲基化反应可用于延长碳链;三、?-氨烷基化反应 p140 ;◆含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物 ◆醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛 ◆胺可以是：仲胺、伯胺及氨;;◆甲醛与胺的反应产物N-羟甲基胺在碱性条件下，与酮的碳负离子进行缩合;◆当活性氢化合物与甲醛过量，则所有氨上的氢均可以参与缩合反应；;◆ Mannich （曼尼奇）反应中还需要一定浓度的质子； ◆有利于形成亚甲铵碳正离子； ◆ 反应所用的胺常为盐酸盐，所需的质子和活性氢化合物的酸度有关； ;◆ 改进的Mannich （曼尼奇）反应用碱作用形成的碳负离子直接与亚胺离子反应;;;Pictet-Spengler(皮克特-施彭格勒)反应 p142 ;●反应机理：;;;;Strecker氨基酸合成反应(了解) p144 ;◆可以用氰化三甲基硅烷代替剧毒的氰化氢进行Strecker反应; α， β-环氧烷基化反应;?-羟烷基化反应 p145 ;◆属于芳环或活性亚甲基化合物的亲电取代反应； ◆ Lewis酸存在下，环氧乙烷与Lewis酸形成鎓盐并生成碳正离子，进而碳正离子向苯环亲电进攻后，失去一个质子生成?-芳基乙醇;;◆制备环内酯：不对称环氧乙烷与活性亚甲基反应，烯醇负离子常常进攻环氧乙烷中取代基较少的一边； ◆活性亚甲基具