2015-药品的有关物质研究-成都.pptx

药品中杂质研究和分析方法开发;杂质的定义;前言;杂质来源;前言;6;;前言;杂质研究的特点及研究思路;杂质研究的相关指导原则; ; ; ;研究基本内容 确定被测残留溶剂 确定残留溶剂类别 限度确立 确定测定方法 选择色谱柱和检测器 制备供试品和对照品溶液 测定条件的优化 方法学验证 质量标准建立;确定被测残留溶剂 一般原则 (1) 工艺中使用二类以上和重结晶用溶剂，及根据工艺特点要求其它溶剂进行残留量研究。 (2)建议对合成最后三步使用的三类溶剂也进行研究。 建议原则——仔细分析，别落下 (1)申报资料合成工艺中用到所有有机溶剂 (2)液态催化剂等 (3)趋势:胺类和羧酸类;确定残留溶剂类别 残留溶剂分类 风险分类（ICH有机溶剂分类）—订标准 分析角度 沸点 高沸点：DMF、DMAC、DMSO、乙二醇、丙二醇、丙三醇、甲酰胺、2－甲氧基乙醇、2－乙氧基乙醇、（吡啶） 管能团—酸的、碱的、卤代的，含氮碱性化合物 溶解性 特殊品种：N-甲基吡咯烷酮、四氯化碳 工艺角度：第几步，是否精制溶剂;当合成路线涉及此类溶剂时;确定残留溶剂类别;确定残留溶剂类别;确定残留溶剂类别;有机溶剂残留量表示方法 允许日接触量（PDE, mg/天）指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平均最大剂量。 浓度限度：在PDE基础上为便于计算，引入了浓度限度(％)表示方法。 浓度限度(％)＝PDE(mg/天)/(1000×剂量(g/天)) [药典附录限度中将剂量初步定为10g/天];两种表示方法在有机溶剂残留研究中均可行，以PDE值来计算是更精确；而对于某一具体品种来说，以浓度限度来计算更为简便 日使用总量不超过10g，就无需进一步计算；如日使用量往往超过10g，则应对限度进行折算 无限度规定的有机溶剂（现一般参照3类） 二甲苯:0.217% (60%间二甲苯,14%对二甲苯,9%邻二甲苯,17%乙苯);多种有机溶剂综合影响 基本是控制每种溶剂的残留量不超过各自规定的浓度限度（暂时没有考虑多种有机溶剂的综合影响） ☆USP水平决定选择1：药物组分(药物原料、辅料)满足表2中的浓度限度，每日剂量不超过10g；药品通过 但当使用的溶剂很多或残留量较大，或每日摄取量高于10g???，建议关注多种有机溶剂的综合影响 ☆ USP水平决定选择2：至少药品的一个浓度组分超过限度值，或每日剂量超过10g，溶剂的每日摄取量(以组分和计算)应低于PDE;确定测定方法;确定测定方法;确定测定方法;确定测定方法;样品的制备 不可研磨样品，必须原态取样 不可超声、不能加热溶解样品（直接进样法） 样品置顶空瓶中压盖后可以超声、加热 测定酯类溶剂时不能采用酸或碱溶液，以免发生水解;样品的制备 测定含氮的碱性溶剂时，供试品溶液应不呈酸性，以免被测物与酸反应不易汽化 测定含羧基的酸性溶剂时，供试品溶液应不呈碱性，以免被测物与碱反应不易汽化 如：测定氟伐他汀钠(pH8.0～10.0)中乙酸残留量，不出峰，需对其甲酯化后测定;制备供试品和对照品溶液;制备供试品和对照品溶液;顶空进样基质效应 顶空气体中单个组分的含量既与其本身的挥发性有关，又与样品基质有关。特别是那些在样品基质中溶解度大（分配系数大）的组分，基质效应更为明显 标准溶液必须有与原样品相同或相似的基质，否则可能导致定量误差将会很大 标准加入法可以有效地排除基质效应的影响；当标准加入法结果与内标法结果系统偏差约10%时，可以认为方法存在明显的基质效应;制备供试品和对照品溶液;测定条件的优化;测定条件的优化;测定条件的优化;测定条件的优化;测定条件的优化;测定条件的优化;测定条件的优化;测定条件的优化;方法学验证;无机杂质;无机杂质;;强化安全性风险较高的辅料品种质量控制 目前部分企业非法使用工业明胶为原料生产药用胶囊的现象时有发生，在胶囊标准中规定铬含量不得过2ppm，采用原子吸收分光光度法测定; ; ; ;重金属的分类;EMA金属催化剂或金属试剂残留量限度规定指导原则 * Pt以六氯铂酸形式 ** 所列金属残留总和不得超过指定的限度;残留金属检测方法 合适的、经验证的、专属性的方法 金属残留的形式可能不同于催化剂和试剂的初始形式 公认的药典方法或其他适宜的方法 仅有第2类或第3类金属，可采用非专属性的方法 对于1B亚组金属，可以接受0.5ppm的检测限 ChP重金属检查法—半定量测定方法，通常不适用于金属的定量测定 如：某注射剂原料药制备工艺用到无水钯碳催化剂，钯的PDE 10μg或浓度限度1ppm，本品采用ChP重金属检查法，限度10ppm，且专属性差，难以有效控制钯残留量;金属试剂残留量控制;无机杂质的分析方法