缺血-在灌注损伤2010秋季.pptVIP

* 活性氧（reactive oxygen species）:一类由氧形成的、化学性质较基态氧活泼的含氧代谢物质，包括氧自由基和非氧自由基的物质，如HOCL、H2O2 、NO、ONOO-等 * 表示方法：分子式后上方加一个点如：R· * 人淋巴细胞功能相关抗原 极迟抗原-4  透明质酸酶降解 胶原蛋白交联 4.活性氧破坏细胞间基质 （三）活性氧的损伤作用 第三节 发生机制 活性氧的作用 钙超载 白细胞的作用 高能磷酸化合物（ATP）生成障碍 钙超载（calcium overload） 各种原因引起的细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍。 [Ca2+]e：10-3M [Ca2+]i：10-7M 第三节 发生机制 细胞内Ca2 +的调节 进入胞浆的途径：钙通道 ■质膜钙通道 ▲电压依赖性钙通道（VOC） ▲受体操纵性钙通道（ROC） ■胞内钙库释放通道：ROC类 ▲ IP3 operated ▲雷洛丁 (Ryanodine) sensitive 离开胞浆的途径 ■ Ca2+泵（ Ca2+ -ATP酶） ■ Na+- Ca2+交换 ■ Ca2+-H+交换 细胞内钙转运过程 钙超载的机制 Ca2+稳态调节的破坏 ■ ?细胞膜通透性增加: Ca2+顺浓度梯度进入细胞 ■ pH反常: pH梯度促进Na+-H+交换和Na+-Ca2+交换 ■活性氧产生增加：ATP合成减少，钙泵?，钠泵? ■儿茶酚胺增多: ?受体? PLC ? IP3 ? 内质网/肌浆网IP3R ?内钙释放 ? 受体? AC? cAMP? PKA?L-VOC?外钙内流 第三节 发生机制 钙超载的细胞损害作用 线粒体功能障碍 再灌注?[Ca2+]i ??线粒体摄钙? ?ATP消耗? 磷酸盐沉积? ATP产生? 钙依赖性降解酶激活—细胞结构破坏，死亡 磷脂酶——膜相结构 蛋白水解酶——结构蛋白、酶类 核酸内切酶——核酸 促进活性氧生成 钙依赖性水解酶激活——XO增多 钙依赖性磷脂酶A2激活——花生四烯酸代谢增强 破坏细胞骨架 肌动蛋白与肌辅助蛋白分离 线粒体渗透性转运孔道开放 是细胞由可逆损伤转变为不可逆损伤的关键因素 ★跨膜电位破坏，氧化磷酸化脱耦联 ★ Ca2＋超载→蛋白水解酶和磷脂酶活化 ★氧自由基大量生成 ★线粒体细胞色素C漏出→凋亡 钙超载的细胞损害作用 第三节 发生机制 IRI后白细胞聚集、游出、浸润组织 机制：缺血缺氧、组织坏死诱导炎症介质和粘附分子生成增多 三、白细胞在缺血-再灌注损伤中的作用 第三节 发生机制 炎症介质 促炎细胞因子：TNF-?, IL-1, IL-8 ?脂质炎症介质：LTs, TXA2, PAF ?补体 ?激肽 作用 激活炎性细胞 使血管内皮收缩，血管通透性增加 血管及其它部位平滑肌收缩 诱导细胞粘附分子的表达 第三节 发生机制 选择素: P, E, L-选择素 整合素: Mac-1（CD11b/CD18 ） LFA-1（人淋巴细胞功能相关抗原 ）, VLA-4 （极迟反应抗原 ） Ig超家族: ICAM-1, VCAM-1 粘附分子：细胞合成的并促进细胞与细胞之间、细胞与细胞外基质之间黏附的一类分子总称 白细胞浸润的过程 白细胞增多，聚集 滚动阶段： P-选择素与 L-选择素的作用 激活阶段 粘附阶段 ：ICAM-1，VCAM-1 ,血小板内皮细胞黏附分子 穿血管游走阶段： 第三节 发生机制 局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。 第三节 发生机制 白细胞在缺血再灌注损伤中的作用 机械阻塞作用---无复流现象 对组织的损伤作用---活性氧、蛋白水解酶 产生各种细胞因子---炎症反应失控 第三节 发生机制 ②细胞损伤 ①微血管损伤 微血管内血液流变学改变 微血管口径改变 微血管通透性增加 再灌注 损伤 血液流变学改变白细胞粘附聚集、血流缓慢 微血管口径的改变内皮细胞肿胀 缩血管物质↑ 扩血管物质↓ 微血管通透性↑自由基、粒细胞 水肿 IRI时白细胞激活介导的微血管功能紊乱 ATP生成障碍在缺血-再灌注损伤中的作用 ■线粒体受损 ■ ATP合成的前身物质减少 第三节 发生机制 缺血再灌注损伤的主要发病机制 细胞损伤 再灌注 缺血 细胞坏死 缺血损伤恢复 Ca2+ 钙超载 氧自由基 O2 中性粒细胞 无复流 致炎因子 ATP生成障碍 第四节重要脏器的