结构生物学11.ppt

第五章 基因组测序计划和结构基因组学 人类基因组计划 后基因组时期新的研究领域 结构基因组计划 后基因组时期新的研究领域 随着人类基因组计划的大规模基因测序工作接近尾声，生命科学进入后基因组时代，研究重心从揭示生命的所有遗传信息转移到在分子整体水平对功能的研究上。这一时期诞生了许多新兴的学科。 功能基因组学 比较基因组学 蛋白质组学 结构基因组学 医学基因组学 生物信息学 功能基因组学 功能基因组学（Functuional　genomics）又往往被称为后基因组学（Postgenomics），它利用基因组所提供的信息和产物，发展和应用新的实验手段，通过在基因组或系统水平上全面分析基因的功能，使得生物学研究从对单一基因或蛋白质的研究转向多个基因或蛋白质同时进行系统的研究。这是在基因组静态的碱基序列弄清楚之后转入对基因组动态的生物学功能的研究。 研究内容包括基因功能发现、基因表达分析及突变检测。基因的功能包括：生物学功能，如作为蛋白质激酶对特异蛋白质进行磷酸化修饰；细胞学功能，如参与细胞间和细胞内信号传递途径；发育上功能，如参与形态建成等。 比较基因组学 比较基因组学（Comparative Genomics）是基于基因组图谱和测序基础上，对已知的基因和基因组结构进行比较，来了解基因的功能、表达机理和物种的进化的学科。利用模式生物基因组与人类基因组之间编码顺序上和结构上的同源性，克隆人类疾病基因，揭示基因功能和疾病分子机制，阐明物种进化关系，及基因组的内在结构。 目前从模式生物基因组研究中得出一些规律：模式生物基因组一般比较小，但编码基因的比例较高，重复顺序和非编码顺序较少；其G+C%比较高；内含子和外显子的结构组织比较保守，剪切位点在多种生物中一致；DNA 冗余，即重复；绝大多数的核心生物功能由相当数量的直向同源蛋白承担；连锁的同源基因在不同的基因组中有相同的连锁关系。 蛋白质组学 基因是遗传信息的携带者，而全部生物功能的执行者却是蛋白质，它有自身的活动规律，因而仅仅从基因的角度来研究是远远不够的，必须研究由基因转录和翻译出蛋白质的过程，才能真正揭示生命的活动规律，由此产生了研究细胞内蛋白质组成及其活动规律的新兴学科——蛋白质组学（protemics）。 蛋白质组（proteome）是由澳大利亚学者Wasinger于1994首先提出，指全部基因表达的全部蛋白质及其存在方式，是一个基因组、一个细胞或组织所表达的全部蛋白质成分。 蛋白质组学是对不同时间和空间发挥功能的特定蛋白质群体的研究。它从蛋白质水平上探索蛋白质作用模式，为功能机理、调节控制、药物开发、新陈代谢途径等提供理论依据和基础。 蛋白质组学的内容包括鉴定蛋白质表达、存在方式（修饰形式）、结构、功能和相互作用方式等，它不同于传统的蛋白质学科，是在生物体或其细胞的整体蛋白质水平上进行的，从一个机体或一个细胞的蛋白质整体活动来揭示生命规律。 蛋白质组学的主要研究技术是双向凝胶电泳（2-DGE）和质谱（MS）技术。 双向凝胶电泳用于蛋白质的分离。通过高分辨双向凝胶电泳，研究的细胞或组织可以分离出几千种或几万种蛋白质。 质谱技术用于蛋白质的鉴定，它可以用于精确测定蛋白质的分子量、蛋白质的肽谱图以及部分肽序列等数据。 近年来，有关技术在不断并迅速开发和发展中。蛋白质组研究技术体系包括：样品制备；双向聚丙烯酰胺凝胶电泳；蛋白质的染色；凝胶图像分析；蛋白质分析；蛋白质组数据库。其中三大关键是：双向凝胶电泳技术，质谱鉴定，计算机图像数据处理与蛋白质数据库。 由于蛋白质是生物细胞赖以生存的各种代谢和调控途径的主要执行者，因此蛋白质不仅是多种致病因子对机体作用最重要的靶分子，并且也成为大多数药物的靶标乃至直接的药物。蛋白质组学正是近年来新发展起来的强有力的发现药靶的技术平台。作为一个新的学科发展领域，它对所有及时进入的国家都将提供巨大的机会。 一项统计表明，在20世纪90年代中期，全世界制药业用于找寻新药的药靶共约483个，它们主要是蛋白质，这483种药靶分子构成了全世界药厂的最重要的发展源泉。从功能基因组学的角度，人们认为每种疾病平均与10个左右基因相关，而每种基因又可能与3-10种蛋白质相关，如果以人类主要的100—150种疾病进行计算，则应该有3000-15000种的蛋白质具有成为药靶的可能。也就是说还可能有几千到上万种的新药靶将被发现，这将是功能基因组学尤其是蛋白质组学研究有可能带来的一笔巨大的科学、经济财富。 结构基因组学 结构基因组学这一名词在文献上有两种不同的定义，其中一种定义是基因组的作图与测序，这一定义又称为序列基因组学。这里我们讲的是第二种定义。 结构基因组学（Structural Genomics）是结构生物学和功能基因组学相结合，大规模、高通量地测定蛋白质三维结