Ang2与VEGF的协同作用及其在抗肿瘤血管新生治疗中的应用论文.docVIP

　　Ang2与VEGF的协同作用及其在抗肿瘤血管新生治疗中的应用论文 何立丽 张伟京 苏航 徐东刚 【摘要】 肿瘤的血管生成是个复杂的过程，其中血管生成素（Ang）家族和血管内皮细胞生长因子（VEGF）家族协同作用至关重要。Ang家族是唯一含受体激动剂及抑制剂的促血管生成因子，均能与内皮细胞上的酪氨酸激酶受体Tie2结合，参与血管生成。肿瘤细胞分泌VEGF，后者协同Ang2促进血管的生成。对VEGF及Ang结构与作用机制的深入研究将有助于新的具有临床应用价值的抗血管生成药物的研制。本文就Ang及其受体的结构和作用机制，Ang及其受体在肿瘤血管新生治疗中的应用，以及Ang2与VEGF的协同作用机制问题作一综述。 【关键词】 血管生成素；血管内皮细胞生长因子；血管生成 Synergism betor Therapy ——Revieor angiogenesis is a plicated process in embers of Ang family have been proposed to play an important role. Ang family is the only vascular groily including activators and inhibitors. They can all bind or cells and coordinates ote angiogenesis. Further research on the structure and functional mechanism of VEGF and Ang edicine, ight have good perspect in clinical practice. In this paper, the structure and action mechanism of Ang family and its receptor Tie2, the application of Ang family and Tie in tumor therapy, and the synergic mechanism betmarized. Key munoglobin and epidermal groology domain 2,Tie2）的配基。Ang1的基因位于8q22-q23，cDNA编码498个氨基酸［1］。 Ang1主要由血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）和血管周围细胞分泌，并在在胚胎期血管间质和成人的肺、冠状动脉、皮肤、肌肉、子宫内膜、卵巢、前列腺等组织中表达［2］。Ang1激活其受体Tie2，对血管的生成、血管内皮细胞（vascular endothelial cell，VEC）的稳定和血管的重塑起调节作用。 Ang2基因位于8p23， 其 cDNA编码 496 个氨基酸。Ang2的氨基酸序列60％与Ang1一致。Ang2主要由VEC分泌,并在胎儿肝血管、成人卵巢、胎盘和子宫等组织中表达。血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维生长因子（bFGF）和缺氧可增加Ang2的表达；而Ang1和转化生长因子β1(TGFβ1)可抑制Ang2的表达。Ang2与Ang1具有高度同源性，与Tie2有高度亲和力。但通过对细胞的检测，Ang2对其受体既可以起到激活作用，也可以起到拮抗作用。Ang2在使脉管系统失去稳定性方面起到关键作用，George等［3］观察到小鼠的Ang2敲除后血管系统受到丧失稳定性的信号影响，处于更为脆弱及可塑的状态，从而使随后的血管重建成为可能。此外，Ang2基因敲除的小鼠还表现出其他缺陷，这些表明Ang2在某些情况下也有促进作用。如Ang2在大动脉壁上高表达，敲除Ang2的小鼠可表现为动脉壁发育不良，同时淋巴管的发育也受到影响。 Ang2与VEGF的协同作用及其在抗肿瘤血管新生治疗中的应用Ang2在肿瘤血管新生中作用显著。在多种癌组织均见到有Ang2及其受体表达增加，特别是在肿瘤边缘的新生血管区。目前研究认为，Ang1的表达与肿瘤血管形成的多少关系不大;而Ang2表达是肿瘤血管新生起始及加强的因素，与肿瘤血管形成数目、临床分期、预后关系密切［4］。 Tie2 是内皮细胞特有的激酶受体，仅存在于血管内皮细胞表面，在肿瘤血管发生方面有着重要的作用。Tie2主要的配基为Ang1和Ang2。采用同源性克隆方法鉴定了Tie2的新型配基，Ang3 （鼠源）Ang4（人源），两者结构与Ang1 、Ang2相差较大，但它们均可与Tie2受体结合。Lee等［5］通过原代培养小鼠内皮细胞发现，Ang3