乙肝抗病毒治疗进展.ppt

乙肝抗病毒治疗进展 北京佑安医院 陈新月 教授 慢性乙肝需要长期治疗，治疗目标是长期抑制病毒复制，阻止疾病进展 首要目标：清除或永久性抑制乙肝病毒 近期临床治疗目的 终止或减少肝脏的坏死炎症。减轻肝脏的炎症，预防肝脏纤维化和/或肝脏失代偿的发生，能持续保持HBV DNA阴性和ALT的正常 远期临床治疗目的 避免ALT的活动及导致的肝脏失代偿，以及预防肝硬化和/或肝细胞肝癌(HCC)的发生，最终延长生存期。 慢性乙型肝炎治疗的展望 1. 核苷类似物 - 拉米夫定 - 阿德福韦 - L-nucleosides (LdT, LdC) - 恩替卡韦 - Emtricitabine (FTC) - Clevudine (L-FMAU) - LY582563 (Eli Lilly) 2. 病毒包装抑制剂 - AT-61; AT 130 (作用于RNA包裹过程 ) - Bay 41- 4109 (加速核心蛋白降解) 3. 基因治疗 -小分子干扰RNA(siRNA) - 反义寡核苷酸 干扰素-alpha - 常规干扰素 - 复合干扰素 - 聚乙二醇干扰素 研究设计 平均血清 HBV DNA 平均血清 ALT (IU/L) 保持ALT 正常的病人比例 48 / 96周时肝纤维化评估情况 ALT 升高 10 x ULN ALT 10 x ULN 13% 5% 35% ALT 10 x ULN with: 胆红素 ? 2.5 mg/dL 或 5%a 0% 3%b ? 1 mg/dL 高于基线值 白蛋白 3 g/dL 2%a 0% 0% PT 延长 ? 1.5 秒 2%a 0% 0% above ULN 耐药评估 0，48，96周时进行HBV DNA 聚合酶序列分析 发现rtN236T位点变异 48周发生率0% 96周时发生率2.5%1 rtN236T变异株对阿德福韦敏感性下降 但无论体内/体外试验均显示对lamivudine仍具敏感性 结论 96周阿德福韦的治疗使HBV DNA与 ALT持续降低 组织学改善 中断阿德福韦的治疗出现 HBV DNA 和 ALT抑制的丧失 组织学改善出现反复 48周安全性与安慰剂相似 96周安全性与48周时相似 阿德福韦耐药现象出现的晚且发生率低 Three year of Adefovir demonstrates sustained efficacy in presumed precore mutant chronic CHB patients in a long term safety and efficacy study Result Study 435研究目的 评价阿德福韦在肝移植前或后的病人中的疗效及安全性 评价阿德福韦对于肝移植前已经出现拉米夫定耐药病人的疗效 Study 435Study Design 开放，多中心，国际临床研究 需要进行肝移植的病人或肝移植后的病人（均为拉米夫定治疗失败） HBV DNA ? 6 log10 copies/mL ALT ? 1.2 x ULN 在原有用药基础上加用ADV 10 mg /天 根据医生判断继续使用拉米夫定和 HBIg Study 435研究终点 HBV DNA较基线的变化 (%)病人无法检测出HBV DNA Roche Amplicor MonitorTM PCR (LLQ 400 copies/mL*) ALT的变化及 ALT正常的比例 Child-Pugh-Turcotte (CPT) 评分变化 Study 435基线情况 Study 435HBV DNA的平均变化 Study 43548周时其他研究终点 移植前病人回顾性调查结果Retrospective Survey of Patient Outcomes (Pre-OLT) Study 435 Survey Questions 开始使用阿德福韦治疗后 病人接受肝移植了吗? 病人的病情是否得到改善从而允许 接受移植? 从等待移植的名单上去除? 病人使用阿德福韦后病情是否改善并允许接受移植手术 阿德福韦改善病情是否可以使病人从等待移植的名单上去除? 仍然在等待移植名单上的病人状况 Conclusions 应用ADV 48周无论对于移植前还是移植后病人