新技术改造噬菌体提升抗生素药效摘要.PDFVIP

新技术：改造噬菌体提升抗生素药效 作者：陈岳 上海交通大学生命学院研究生 学号：1080809037 摘要： 随着微生物抗药性的不断增强，抗生素的发展已经越来越不能满足要求，因此，开发一 种新的抗菌疗法已经变得越来越迫切。在这项实验中，Timothy K.团队设计了一种噬菌体， 这种噬菌体能过量表达蛋白，并且能攻击不是抗生素直接靶标的基因网络。他们发现，用改 造的噬菌体去抑制埃希氏菌的 SOS网络，在体外使对苯二酚的致死量显著加强了好几个数量 级，在体内显著增加了受感染小鼠的存活率。另外，研究发现改造过的噬菌体能提高具有抗 药性的细菌的致死率，并且减少具有抗药性人群中的抗药细菌的数量，这种噬菌体起到了抗 生素的强效辅助剂的作用。除此之外，研究发现，用这种改造的噬菌体去影响无 SOS 的基因 网络以及过量表达各种因子，同样能起到抗菌辅助剂的作用。这项研究为从已知靶标到有效 抗菌辅助剂的整合提供了一个人造生物学平台。 一． 背景 （1） 细菌感染占了医院发病率和死亡率的绝大多数 ，在过去许多感染都可以被抗生素很容 （1，2） 易的治愈，但是现在的抗药性，使得人们经常得病和长时间的住院 。在美国，因为耐 （3） 药性感染造成的经济损失大约是每年 50-240 亿美元 。抗药性是由基因突变和药物残留导 （1,4,5） 致的，即一小部分的细胞表现出对杀菌剂的非遗传耐受 。现在全世界需要新的抗菌剂 以及更加有效的药物，但是这些新药物极少能够用于大规模生产(1,6)。高产量方法学和传统 的分子生物学技术结合，能够发现新的抗生素和抗生素增强剂(7,8)，并且通过采用不同抗生 （9） 素，不同噬菌体的综合疗法可能会降低抗药性产生的可能性 。但是将这些刚刚被鉴定出 的分子转化成真正的药物是需要巨大的工作量和投资支持的。而且，这些抗生素分子往往不 能直接作为最终药物，必须经过活性的上调，才能达到抗菌的活性。因此，在药物鉴定和药 物生产之间还存在着很多需要解决的问题。 二． 噬菌体疗法 噬菌体是一类寄生并侵害细菌的病毒，又称细菌病毒。利用感染和杀死细菌的病毒来战 胜传染的理念可以追溯到大约 100年前。但这种疗法从未曾在西方使用，当抗生素登上历史 的舞台，噬菌体疗法更受冷落。不断有细菌对抗生素产生抗药性，迫使研究人员不断研发新 药物来对抗这些细菌。在以前的“噬菌体疗法”中，噬菌体杀死细菌并且释放更多的噬菌体 寻找新的宿主，但处于这种直接进攻下的细菌很快会进化并且对噬菌体产生抵抗力。 三． 噬菌体的改造 美国科学家通过对噬菌体进行改造，使其能够抑制细菌对抗生素的耐受性。如果将其与 抗生素联合使用，还能杀死目前已存在的对抗生素广泛耐受的细菌。美国波士顿大学的生物 工程学家詹姆斯·柯林斯和其学生狄莫西·鲁通过改造噬菌体使细菌更加脆弱，从而让抗生 素更容易奏效。柯林斯和鲁使用基因工程技术改造了一个名叫 M13 的噬菌体，该噬菌体在感 染细菌时，会产生名为 lexA3 的细菌蛋白，该蛋白可以损害细菌修复受损的 DNA 的能力。当 修改后的 M13 噬菌体感染细菌，比如大肠埃希氏菌时，它产生 lexA3，让大肠埃希氏菌更容 易受到损害细菌 DNA 的药物的攻击。 四． 以 SOS DNA 修复系统作为作用靶点 抗生素通过诱导不可以的羟基化从而造成对DNA，蛋白质，和脂类的破坏，并且最终会导 致细胞的死亡。DNA损伤会诱导SOS的修复机制(10,11)，从而使得DNA得到修复。