Sirtuins在代谢调节中的作用.docVIP

Sirtuins 在代谢调节中的作用 引言 自从发现酵母染色质沉默因子Sir2 (Silent information regulator 2) 可以延长酵母寿命[1,2]，sirtuin家族在代谢方面的作用被予以广泛关注。在哺乳动物中，sirtuin家族包括7种蛋白质，表1总结了不同sirtuin的分类，细胞中的位置及功能等。目前为止，已有多种研究证明，sirtuins对代谢及代谢相关疾病有重要调节作用。本文主要对实习中学习到的sirtuins相关知识加以总结。 NAD+在sirtuins去乙酰化过程中的作用 NAD+是sirtuins去乙酰过程中的底物，其浓度取决于细胞的营养状况[3]。烟酰胺单核苷酸(nicotinamide mononucleotide NM) 和烟酰胺核苷 (nicotinamide riboside NR) 是NAD+合成的前体，而PARP(poly ADP-ribose polymerase)是消耗NAD+的蛋白之一[4]。NM/NR的增加或PARP的减少都能够有效提高NAD+水平[5-6]。 Laurent Mouchiroud等[7]通过实验证明NAD+水平与年龄成负相关，而通过增加NAD+水平而刺激sirtuins的脱乙酰化，可以延缓与衰老相关的疾病及代谢问题。 表1 sirtuin的分布及功能 Sirtuin 分类 分布 功能 靶标 SIRT1 ? Nucleus, Deacetylation PGC1α, FOXO1, cytosol FOXO3, p53, Notch, NF-κB, HIF1α, LXR, FXR, SREBP1c and more SIRT2 ? cytosol Deacetylation Tubulin, PEPCK, FOXO1, PAR3 SIRT3 ? Mitochondria Deacetylation LCAD, HMGCS2, GDH, OXPHOS complexes, SOD2, IDH2 and more SIRT4 ∥ Mitochondria ADP-ribosylation GDH SIRT5 Ⅲ Mitochondria Deacetylation, CPS1 demalonylation, desuccinylation SIRT6 Ⅳ Nucleus Deacetylation, H3K9,H5K56 ADP-ribosylation SIRT7 Ⅳ Nucleolus Unknown Unknown SIRT1 在代谢调节中的作用 SIRT1是在哺乳动物中最早发现的sir2的同源蛋白，也是目前为止sirtuin家族研究最多的蛋白质。SIRT1可以使P53、组蛋白等去乙酰化，进而调节人体代谢状况。已有研究表明，SIRT1会影响与热量控制相关的表型[8]。 胆固醇调节元件结合蛋白(Sterol-regulatory element binding proteins SREBPs)是真核生物中调节脂肪和胆固醇动态平衡的重要因子之一[9]，其与脂肪或胆固醇的形成成正相关。Amy K. Walker等[10]的研究表明，SREBP在不同生物中的功能具有高度保守性。SIRT1通过去乙酰作用，使SREBP泛素化，降低其稳定性，从而下调其下游通路的表达。此外，SIRT1的激活剂SRT1720可以降低由基因或饮食导致的肝中的脂肪或胆固醇含量。因此，SIRT1可能对由于脂肪或胆固醇导致的代谢疾病有重要的调节作用。 下丘脑前部的视交叉上核(suprachiasmatic nucleus, SCN)可以调节哺乳动物的生物钟。Hung-Chun Chang 和 Leonard Guarente[11]的研究表明，由BMAL1和CLOCK控制的生物节律随年龄的增长呈负相关。老年的野生鼠及SIRT1基因敲除的小鼠中，SCN中的SIRT1、BMAL1和CLOCK基因都有所下降，并伴随有生物钟调节能力的下降，而SIRT1的过表达可以弥补这种下降。因此，SIRT1可能对生物体内生物节律及其相关疾病的调节有重要作用。 SIRT5可以调节尿素循环 在哺乳动物中，尿素循环可以降解由节食或高蛋白饮食引起的多余的氨，而氨甲酰磷酸合成酶 (carbamoyl phosphate synthetase, CPS1)催化尿素循环的第一步[11]，CPS1缺乏可以导致高氨血症[12]。Takashi Nakagawa等[13]的研究表明，节食或高蛋白饮食可以提高SIRT5可以对CPS1的脱乙酰化，而SIRT5基因敲除的小鼠在相同条件下，CPS1的活