中国药科大学药物化学尤启东版本-培训课件.pptVIP

* * * SAR of H2 Receptor Antagonists 活性与整个分子的几何形状和药效基团的立体定向密切相关。 而药物的脂溶性与其药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。 P201 1、氢键键合的极性基团 这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统，与药效学密切相关。它们的特点有：①不易旋转，成平面状排列；②弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态；③具偶极和亲水性质。 P201 2、药效基团的连接 含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。 碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。 P201 第四节 质子泵抑制剂（Proton Pump Inhibitor） P201 质子泵（ Proton Pump）即H+/K+-ATP酶，仅分布在胃壁细胞中，催化胃酸分泌的第三步； 质子泵抑制剂又称H+/K+-ATP酶抑制剂，直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡，比传统的H2受体拮抗剂作用强、治愈率更高、治愈速度更快 。 P202 吡啶硫代乙酰胺 1972年发现具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性很大，可能与-CSNH2基团有关。 H7767 将-CSNH2基团用硫脒取代得到化合物H7767，也有抗胃酸分泌作用。 P202 替莫拉唑Timoprazole 吡考拉唑Picoprazole 为H7767的衍生物，具有很强的抗胃酸分泌作用，但有阻碍机体甲状腺对碘的摄取 。 为替莫拉唑的衍生物，没有阻碍碘摄取的副作用，但由于含有酯基，化学稳定性差。 P202 奥美拉唑Omeprazole 化学名为5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑 P203 1988年由瑞典阿斯特拉公司创制的第一个上市的质子泵抑制剂，其抗胃酸分泌活性强，速度快，不良反应少，而且化学稳定性好。 对基础胃酸分泌和由His、G、Ach、食物等引起的胃酸分泌皆有强而持久的抑制作用。对胃和十二指肠溃疡的治疗优于H2受体拮抗剂。 奥美拉唑Omeprazole P203 Mechanism of Omeprazole 奥美拉唑本身是无活性的前药，在胃壁细胞的酸性环境中不稳定，首先发生Smiles重排而转化为螺环中间体，进一步形成次磺酸或次磺酰胺，然后和H+/K+-ATP酶的巯基形成以二硫键连结的药物-酶复合物，从而抑制该酶的活性。 该复合物可被谷胱甘肽和半胱氨酸等内源性巯基化合物还原后得巯基化合物，再经第二次Smiles重排，生成硫醚化合物，后者在肝脏经氧化再转化为奥美拉唑。 该过程被称为奥美拉唑循环（Omeprazale cycle）或前药循环（Prodrug cycle）。 P203 P203 　　硫上两个烃基不同时，硫有手性， 亚砜具光学活性。 S R O R N O N H N O S O N O N H N O S O 埃索美拉唑（Esomeprazole） S-型异构体埃索美拉唑比R-型异构体在体内的代谢慢，并且经体内循环更易重复生成，导致血药浓度较高，维持时间更长，因此有着更优良的药理性质 P204 1991年由日本武田药品工业公司开发上市的另一种质子泵抑制剂； 其抑制胃分酸泌作用是奥美拉唑的2～10倍，用于胃、十二指肠溃疡的治疗； 其化学结构稳定，亲脂性更强，口服生物利用度比奥美拉唑更高，治愈率更高。 兰索拉唑Lansoprazole P205 泮托拉唑在疗效、稳定性和对胃壁细胞的选择性方面比兰索拉唑更优，而且它与细胞色素P450相互作用少，配伍应用面广。 泮托拉唑Pantoprazole P205 来明拉唑（Leminoprazole） 在体内稳定性较好，作用时间较长。 P205 近年来发现幽门螺旋杆菌的感染为胃溃疡的致病因素之一，幽门螺旋杆菌的持续感染是消化性溃疡病不断复发的主要因素，而且是胃癌的诱因。因此奥美拉唑（或兰索拉唑）合并某些抗生素如甲红霉素、阿莫西林为二联用药或再加上甲硝唑、替硝唑为三联用药，可消除或根除幽门螺旋杆菌感染，加速溃疡愈合，降低溃疡的复发率。 由于奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑对质子泵产生不可逆抑制，因而把他们称为不可逆质子泵抑制剂。 这些药物能长期抑制胃酸分泌，会诱导胃窦反馈机制导致高胃泌素血症，若长期以往有可能在胃体中引起内分泌细胞增生，形成类癌，故在临床上不宜长期连续使用。 思考题： 1、H1受体拮抗剂主要有哪些结构类型？各举一例。 2、简述经典H1受体拮抗剂的构效关系。 3、晕海宁是由哪两种药物制备而成？为什么要将这两种药物形成盐来使用？ 4、经典H1