3作用于过氧化物酶体增殖因子活化受体的药物设计.pptVIP

内 容 简介 PPAR α 激动剂 PPAR γ 激动剂 PPAR γ 部分激动剂 PPAR γ 拮抗剂 PPAR α/γ 双重激动剂 PPAR δ 激动剂 PPAR α/γ/δ 三重激动剂 一、简介 Ⅱ型糖尿病，又称为非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM），占糖尿病患者的90%以上。现在，已有一亿两千万人口患有糖尿病。据估计，到2020年，这一数字将达到二亿。 治疗Ⅱ型糖尿病的基本方法是控制血糖水平。但是，降糖治疗会导致心血管并发症如视网膜病的发生。这说明，研制开发新型高效低毒的糖尿病药物已经迫在眉睫。 在研发降糖新药的各种方法中，引人瞩目的一个方法是研发过氧化物酶体增殖因子活化受体（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）的激动剂。 过氧化物酶体增殖因子活化受体（PPARs）是由Issemann和Green在1990年发现的。 过氧化物酶体增殖因子活化受体（PPARs）属于核受体超家族的成员，也是一类由配体激活的转录因子。 该受体发现以后的短短几年间，科学家识别了该受体的三个亚型，分别为PPARα (NR1C1), PPARδ (NR1C2) (also known as PPAR β, NUCI, FAAR) 和PPAR γ (NR1C3). PPAR α存在于肝脏和骨骼肌组织中。在这些组织中，PPAR α调节基因的表达，如脂肪的代谢和平衡。 PPAR δ 广泛存在于各种组织中，但是其功能尚未明确。 PPAR γ 主要存在于脂肪组织。体外实验表明，PPAR γ在脂肪细胞分化过程中起着重要作用。这说明，PPAR γ是脂肪储存＆利用方面的一个重要成分。 PPAR当被特定的小分子（如类固醇、类维生素A、脂肪酸等）激活以后，PPAR与类维生素A受体形成二聚物。该二聚物与某些基因上游的特异的一段DNA，亦称为过氧化物酶体增殖因子反应元件（peroxisome proliferator responsive element，PPRE，位于靶基因的调节区）结合，然后刺激了关于脂代谢和脂平衡的基因转录。PPREs的作用是编码蛋白质，包括脂质和脂蛋白代谢。 PPAR与类维生素A受体二聚物的激活与控制脂质，糖类和能量平衡的基因密切相关。所以，PPARs不适当的激活或者失活会导致疾病的发生，如Ⅱ型糖尿病、心血管病，等。 近十年来，PPARs介导各种代谢过程的能力已经使其成为药理学和遗传学研究的焦点。现在的药学研究目标是寻找PPAR的配体，以期发现新型高效低毒的抗糖尿病药物。现已发现的配体包括： PPAR α 激动剂（抗动脉粥样硬化，抗脂异常）； PPAR γ 激动剂（用于治疗Ⅱ型糖尿病）； PPAR γ 部分激动剂（抗糖尿病活性，副作用小）； PPAR γ 拮抗剂（是研究PPAR γ信号通路的工具）； PPAR α/γ 双重激动剂（能协同的改善糖脂代谢）； PPAR δ 激动剂（可能对脂循环有作用）； PPAR α/γ/δ 三重激动剂（有抗糖尿病活性）。 二、PPAR α 激动剂 天然PPAR α 激动剂 蝶芪（音齐）（Pterostilbene (1)）是PPAR α的激动剂。 2. 合成的 PPAR α 激动剂 2.1 苯氧基烷酸类（贝特类，Fibrates）及其类似物 近年来，贝特类药物，如氯贝丁酯(clofibrate，2)、非诺贝特(fenofibrate，3)、苯扎贝特(bezafibrate，4)(Fig. 1)是临床上广泛应用的影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物。 2. 合成的 PPAR α 激动剂 2. 合成的 PPAR α 激动剂 虽然贝特类药物是PPAR配体，但是其亲和力很弱（需要微摩尔浓度才能激活PPAR α），PPAR亚型选择性很差。因此，需要大剂量使用(about 300-1200 mg/day)，才能起效。因此，需要研发更有效的具有亚型选择性的PPAR α 激动剂。 2. 合成的 PPAR α 激动剂 据报道，具有手性中心的贝特类药物(5, Fig. 2)的立体化学性质影响其药理活性。科学家合成了一些具有手性中心的无环贝特类似物(5, Fig. 2)和成环贝特类似物(6-8, Fig. 2)。活性测试表明，成环后，化合物刚性增加，表现出抑制脂肪分解的活性。 2. 合成的 PPAR α 激动剂 GlaxoSmithKline(葛兰素史克)公司发现了一个PPAR α激动剂GW9578 (9)，也是苯氧基烷酸类似物。 2. 合成的 PPAR α 激动剂 Merck公司用1,3-二氧亚丙基linker链接酸性头部和亲脂性尾部，发现了2,3-二氢苯并呋喃-