抗体工程药物的研究进展-培训课件.pptVIP

20世纪80年代以来，由于分子生物学和免疫学等的飞速发展，以及基因工程技术改造抗体，继而发展的基因工程生成抗体技术——抗体库技术，更使抗体药物的研制达到新的高度。以细胞工程技术和基因工程技术为主题的抗体工程制药以成为生物技术制药领域的热点，近5年来，多种抗体药物先后批准用于临床治疗，数以百计的抗体药物正处于临床前研发阶段。抗体药物的研制与产业化正以巨大的发展势头进入新的世纪。 Thanks 抗体工程药物的研究进展 抗体药物简介 抗体（Antibody）：是一种由抗原诱导，由淋巴细胞（浆细胞）合成与分泌的，具有特殊氨基酸序列的免疫球蛋白分子。抗体可以与细菌，病毒或类毒素等抗原结合，通过下列三种或其中一种方式中和除去有害物质：（1）直接使抗原失去活性；（2）使免疫效应细胞将其吞噬并加以破坏；（3）使抗原表面弱化从而易于受补体破坏。 抗体的种类：抗体根据不同的方法分类，以分子化学结构可分为以下三类：多克隆抗体，单克隆抗体，基因工程抗体。 各种类型的抗体药物 分类 名 称 抗体 完整抗体 鼠源抗体、人源化抗体 双特异性抗体 抗体片段 （Fab’）2 、Fab’ 、Fab 基因工程抗体片段 scFv，diabody，minibody 免疫偶联物 放射免疫偶联物 抗体与放射性核素结合 化学免疫偶联物 抗体与化疗药物偶联 免疫毒素 抗体与植物或细菌毒素偶联 融合蛋白 scFv与毒素片段、细胞因子或肽类药物的融合蛋白 胞内抗体 基于抗体的基因治疗 研制新药的丰富资源： 外源性物质和内源性物质。微生物药物、植物药、放射性核素以及大多数化学合成药均属外源性物质。机体内存在的细胞因子、活性蛋白等属内源性物质。抗体药物则是异源性物质与机体相互作用的产物。 异源性物质（潜在的药物靶点）的复杂、多样性和机体产生抗体机制的复杂性，决定了抗体药物的丰富多样性。 抗体药物的特点 1. 抗体药物的特异性：单克隆抗体针对特定的单一 的抗原表位（epitope）,具有高度的特异性（secificity）,这是抗体药物发挥治疗作用的重要基础。对于抗肿瘤抗体的研究表明，其特异性主要表现为特异性结合，选择性杀伤，体内靶向性分布以及具有更强的疗效。 1.1与相关抗原的特异性结合 1.2对肿瘤靶细胞的选择性杀伤作用 1.3在动物体内的靶向性分布 1.4对相关的肿瘤显示更强的疗效 1.5在临床使用取得确定的疗效 2. 抗体药物的多样性：抗体药物的多样性（diversity）主要表现在抗原的多样性，抗体结构的多样性，作用机制的多样性等方面。 2.1 抗原的多样性 2.2 抗体结构的多样性 2.3 抗体活性的多样性 2.4免疫偶联物与融合蛋白的多样性 3. 制备抗体药物的定向性:抗体药物的重要特点之一是可以定向制造（tailored making），根据需要，可以制备具有不同治疗作用的抗体药物。 3.1 针对特定的靶分子定向制备抗体药物 3.2 根据需要选择抗体药物的“效应分子” 抗体药物研究的主要趋向 研究新的细胞靶点 :抗体对应的抗原具有高度特异性，这是抗体药物显示靶向性作用的分子基础。确定并利用与疾病相关的分子靶点是研制抗体药物的关键。 抗体的人源化:在临床治疗中使用鼠源性单克隆抗体的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体（HAMA）反应。因此，对于疗程长，需反复多次给药的抗体药物，人源化是其重要的发展趋向。 抗体药物的高效化:对于治疗实体肿瘤，由于抗体药物实际到达肿瘤细胞的数量有限，为取得良好效果，抗体药物需要高效化，仅需微量到达靶部位即可杀伤肿瘤细胞，研制高效化抗体药物需要高效“弹头”药物。 抗体药物分子的小型化:通过酶切方法得到的抗体F(ab＇)2或Fab＇片段，其分子质量分别相当于完整抗体的2/3和1/3左右。通过基因工程技术制备的单链抗体scFV分子质量相当于完整抗体的1/6。 具有抗体功能的融合蛋白 :融合蛋白一般包括抗体的Fv部分和作为“弹头”的活性的蛋白 单克隆抗体 1. 杂交瘤及杂交瘤技术 :细胞杂交的含义包括同一细胞的自融合或是在诱导物的作用下自身或不同细胞间的融合。融合后的细胞具有双亲本细胞的染色体，由此具有双亲细胞所具有的全部或部分特征。肿瘤细胞具有无限的繁殖能力，淋巴细胞通过融合剂的作用形成融和细胞，因其亲本细胞之一为肿瘤细胞，故因此而形成的杂交细胞称为杂交瘤细胞。通过这种方法制备融合细胞，并用于某些细胞特征的研究及生产所期望的免疫分子，称为杂交瘤技术。 2. 单克隆抗体:一个骨髓瘤细胞与一个具有分泌抗体分泌能力的B淋巴细胞融合形成杂交瘤细胞，通过无性繁殖所形成的细胞系，这一细胞系的每一个细胞均具有相同的特性且高度均一。由这一细胞系分