纳米药物的质量标准研究.docVIP

纳米药物质量研究中的若干问题 13.1 概述 药物质量研究与质量标准的制订是新药研究的主要内容之一，在新药研究中的关键环节。药品质量标准是新药药学研究的高度概括，也是质量研究和稳定性研究内容的结晶。药品质量标准的科学、合理、可行，直接影响到了药品质量的可控性、安全性和有效性，是检验药品是否符合要求的标准，具有法定性和权威性[1]。 随着纳米技术在医药领域的深入发展，纳米制剂技术作为纳米技术与制剂技术的交叉科学，已成为了纳米药物的核心技术。纳米制剂技术基本解决了纳米药物的生产工业化问题和长期稳定性的问题，促进了纳米药物产业化研究的迅速发展，并促使一批纳米药物如雷帕霉素、非诺贝特等纳米结晶片等上市[2]。 纳米药物是通过载体包裹、吸附等方法调节药物的物理化学性质如溶解度、油水分配系数、晶型、溶出速率等，改变药物在人体的药代动力学，达到药物的靶向、缓控释、长循环等作用，实现提高生物利用度、增加稳定性、降低毒副作用、增强疗效、提高顺应性等目的[3]。纳米药物在上述的理化性能以及药代动力学方面的变化，是实现纳米药物独特功能的关键。纳米药物的质量对药物的药代动力学以及生物利用度有明显的影响。因此，必须保证产品的质量，对纳米药物制剂的实施有效的质量控制，才能保证产品符合安全、有效、可控的要求。 13.2 纳米药物质量研究的相关问题 目前，药物质量研究主要集中于药品的性状、鉴别、检查、含量限度、含量测定、溶出率等基本内容。在2005年版《中国药典》的附录IX E“粒度及粒度分布测定法”项中涉及到了粒度的测定方法；在附录XIX E“微囊、微球、脂质体制剂指导原则”中涉及到了纳米球、纳米囊、纳米脂质体等三种纳米药物制剂载体，并提及了载药量、包封率、突释效应、渗漏率等研究要求[4]。这些内容在美国、英国、日本以及我国的药典及相关研究指南中均有涉及，对纳米药物的制剂研究起到了重要的指导作用，但它们作为纳米药物研究的指导性文件，尚无详细研究方法及原则，因此难以为纳米药物研究中的某些具体问题提供详细参考。尽管这些问题给纳米药物的研制带来了较大的难度，但随着研究技术进步，与纳米药物质量研究相关的工作已逐步开展。 本章所讨论的纳米药物质量研究主要涉及质量研究中与粒度相关的指标如粒度、溶出度等。同时就纳米药物质量研究中遇到的相关问题及思考进行了初步探讨。而对纳米药物影响较小的指标如性状、鉴别、检查、含量限度、含量测定、有关物质等，已在其它相关专著和法规文件中有较详细的阐述，不属于本书的探讨内容。笔者结合国内外研究进展与自己的科研实践，对质量研究中与粒度的相关问题进行了重点阐述。 13.3 纳米药物的粒度测定 纳米药物的粒度测定有多种方法，包括光子相关光谱法光子相关光谱法PCS是一种测定微小颗粒在液体中的扩散系数的技术。通过精确测量颗粒散射光强与时间的函数关系以测定扩散系数，系统利用光强探测器检测胶体或高分子溶液中颗粒由于布朗运动而产生的散射光强度随时间的变化，应用光谱相干分析技术计算布朗运动的扩散系数，粒度及其分布m膜过滤的水。对于电荷稳定的纳米体系，可加入10-3 mol/l的NaCl溶液提高测量的准确性。样品中有污染物或灰尘时，可使光信号产生较大波动，因此样品测试前应过滤，除去杂质和污染。 （3）样品的浓度 采用PCS法测定样品时，样品浓度应在一定的范围之内。样品测试时所达到的计数率应是分散介质计数率的10倍以上，在光散射体积上的颗粒至少应有1000颗。样品浓度的最大值应根据产生临界多散射现象时的浓度来确定。 （4）样品的性状 受试样品应是透明、半透明，混浊状的样品不符合测试要求。 （5）测试程序 开机、预热仪器0.5 h，使仪器的光源的光密度稳定，同时使仪器的温度达到设定值；检测分散介质的计数率。然后，置入样品，平衡设置温度，检测样品的粒度、粒度分布等，观察计数率是否在5 kcps至1000 kcps。如果样品的计数率不符合要求，则应改变样品浓度，重新制样。测试完毕后记录平均粒度及其分布。 （6）测试报告 测试报告中应提供如下内容：仪器的型号、光源、激光波长、测量角；样品信息如颗粒的形状和性质、分散介质、稀释介质及其过滤方法、稀释方法、颗粒浓度等；样品粘度、折射率、测试温度、计数率、重复测试次数等。 3 测试中值得注意的问题 （1）PCS的选择 当一定波长的激光照射在球形小颗粒时，会发生衍射和散射两种现象，通常当颗粒粒度d≥10(时，以衍射现象为主，当d10(时，则以散射现象为主。目前的激光粒度仪多以500~700 nm波长的激光为测试光源，因此衍射式粒度仪对粒度在5 (m以上的颗粒测试结果非常准确，而对于粒度小于3 (m的颗粒则难以准确测量。而光散射式激光粒度仪能够准确测定纳米颗粒，而不能用于测定大于5 (m的颗粒。另外，PCS法的理论模型的假设条件