类风湿关节炎RA发病机制-培训课件.ppt

类风湿关节炎（RA）发病机制 题纲 RA介绍 RA发病机制认识过程 免疫细胞及其细胞因子 Th1/Th2平衡 其他因素 展望 RA介绍 RA发病机制认识过程 20世纪20年代：致病微生物引起的感染性疾病； 20世纪40年代：随着类风湿因子的发现和B细胞在RA发病中的作用，体液免疫异常为RA的关键因素； 20世纪80年代：随着对细胞因子的认识逐渐深入提出RA是由T细胞介导的自身免疫性疾病； 20世纪后期：随着对RA滑膜细胞的认识逐渐深入，发现成纤维样滑膜细胞具有转化的特性，由此逐渐将固有免疫的作用提到了重要的位置。 RA发病机制 免疫细胞 T细胞：可高度表达IL-2受体和MHCⅡ类抗原以及黏附分子，吸引免疫细胞移动、浸润并存在于滑膜组织中，发生炎症反应； 巨噬细胞：专职抗原递呈细胞，活化T细胞，活化可加剧炎症反应； B细胞：产生大量免疫球蛋白和类风湿因子(RF)，导致免疫复合物形成，并沉积在滑膜组织上，同时激活补体，产生多种过敏毒素(C3a和C5a趋化因子)； 中性粒细胞：吞噬，清除病原体，是部分细胞因子的潜在起源，包括IL-1和TNF-α 免疫细胞 T细胞在RA中的作用 免疫细胞 巨噬细胞与B细胞在RA中的作用 抗RANKL单克隆抗体 细胞因子 T细胞：IFN-γ，IL-2，IL-4，IL-17等； B细胞：RF等； 巨噬细胞：IL-1、TNF-α、IL-6等； 尚待深入研究的因子：NF-κB，p38MAPK，自由基等。 细胞因子 Th17 IL-17,IL-6,IL-1 Th3(Tr) TGF-β T细胞分化 细胞因子 IFN-γ的作用 细胞因子 B细胞分化 细胞因子 免疫复合物在RA中的作用 产生 刺激 可溶性抗原 机体 免疫复合物（IC） 抗体（IgG，IgM，IgA） 中等大小IC 大分子IC 小分子IC 肾小球滤过排出 沉积在毛细血管基底膜 吞噬细胞吞噬清除 激活补体、活化血小板，募集炎症细胞 局部炎症和组织损伤 细胞因子 巨噬细胞分化 细胞因子 TNF-α的作用： （1）刺激内皮细胞增生和内皮黏附分子表达，协助淋巴细胞和巨噬细胞的跨内皮迁移， 并促进新生血管的形成。 （2）促进纤维细胞样滑膜细胞的增生，进而合成并分泌多种破坏软骨的酶。 细胞因子 TNF作用示意图 细胞因子 RA中的细胞因子变化 尚待深入研究的因子 NF-κB与p38MAPK信号传导 × NF-κB核转位抑制剂 × p38MAPKI 磷酸化 尚待深入研究的因子 NO TPK NO OONO- O2- O· iNOS NF-κB 巨噬细胞 LPS等 升高cGMP 作用于转录因子，影响促进炎症反应的基因表达 杀菌 致病 诱导 TNF-α NADPH氧化酶途径 IL-1 INF-γ TNF-α + + + × × × 雷公藤甲素 TPK抑制剂 抗氧化剂 TH1/TH2平衡 Th1/Th2平衡失调的机制 外周耐受下调：在RA滑膜中，Tr1表达下降，外周耐受下调，Th1/Th2比值升高 Tr1 IL-10 外周耐受 反馈 Th1/Th2平衡失调的机制 CD28介导的信号转导途径缺陷，导致RA中Th1细胞活化，Th2细胞产生受阻。 IL-4可抑制IL-12的分泌，下调IL-12受体的表达，诱导Th1转变为Th2细胞。 IL-12通过作用NK细胞产生IFN-γ，从而影响IL-4的产生和表达。 CD28，IL-4，IL-12的作用 CD28 Th0 Th2 Th1 IL-12 IL-4 IL-4 Th1/Th2平衡失调的机制 趋化因子：RA患者关节滑膜中，炎细胞浸润和炎性细胞因子增加，而保护性细胞因子缺乏，使外周血Th2细胞因子相对增多，导致了Th1/Th2平衡失调。 Th1/Th2平衡失调的机制 趋化因子 中等大小IC 经典激活途径 补体 C3a C5a 靶细胞 C5aR 组胺和血管介质 释放 血管扩张，毛细血管通透性增高等 趋化和诱导 中性粒细胞 黏附分子，氧自由基，PEG，花生四烯酸 局部炎症反应 介导 C3aR 影响Th1和Th2细胞生成及活化 RA机制的其他因素 钙蛋白酶及钙蛋白酶抑制蛋白mRNA 细菌因素 病毒因素 遗传因素 性激素 与RA有关的性激素 雌激素：通过对免疫复合物和类风湿因子起抑制作用； 孕激素：刺激Th1向Th2转化； 雄激素：通过Th细胞促进IL-2的合成，抑制NK细胞分化，使RA症状减轻。 展望 RA病因不明，且引起自身免疫反应的抗原不清楚； 信号传导异常与RA； 针对Th1/Th2平衡失调的治疗。