探索与希望2008他汀循证之路-培训课件.pptVIP

* SEAS研究辛伐他汀联合依折麦布组LDL-C较安慰剂组降低了61%，绝对值下降了76mg/dl。癌症发生及因癌症死亡均较安慰剂组高。早在CARE研究中，普伐他汀40mg/日组乳腺癌发生较安慰剂明显增高（12例vs.1例 P=0.002),他汀是否引起肿瘤发生就引起了关注。SEAS研究结果使他汀降低LDL-C的过程中是否伴随着癌症发生的增高再次引起关注。 * JACC的一项荟萃分析纳入了23项他汀前瞻性随机试验，共包括75317例患者。该试验旨在研究LDL-C的降低与转氨酶增高、横纹肌溶解和癌症发生的关系。结果发现转氨酶增高、横纹肌溶解与LDL-C的降低无关，与药物种类和应用剂量有关。而肿瘤的发生却与LDL-C的降低明显相关。该研究认为LDL-C明显降低后肿瘤的高发会部分抵消心血管事件减少的益处。 * 尽管对他汀与肿瘤的问题存在不少相反结果报道，但最近发表的荟萃分析则显示他汀即不增加肿瘤的发生，也不降低肿瘤的发生率 * 氟伐他汀6项前瞻对照试验荟萃分析显示，与安慰剂比较，氟伐他汀并没有增加肿瘤的发生。 * 鉴于SEAS研究中辛伐他汀与依折麦布联用组癌症发生率和死亡率均较对照组增高，为了进一步验证药物使用和癌症发生的相关性，目前SEAS的数据交给一独立的机构，以便对SEAS的癌症发生数据和另外两个正在进行中的辛伐他汀联合依折麦布试验中的癌症发生数据进行整合。 * 胺碘酮与辛伐他汀在体内通过共同的肝酶－细胞色素酶P450 3A4代谢。胺碘酮抑制了CYP3A4的活性，导致其代谢辛伐他汀的能力下降，辛伐他汀血药浓度增高，导致肌毒性。横纹肌损伤引起细胞的溶解，释放大量肌红蛋白肌红蛋白造成肾小管梗阻，在酸性尿中肌红蛋白具有正电荷，可与TH蛋白结合，阻塞肾小管。造成急性肾衰竭。 　　 　　 * 关键信息: 来适可独特的药物代谢性途径是其安全性的理论基础. 由于药物之间在药代动力学方面的相互作用能影响药物的疗效，耐受性以及治疗的依从性。因此，对药物间相互作用进行的评价是评价药物安全性的一个关键指标。 许多药物之间的相互作用是通过抑制或诱导细胞色素P450的同工酶而完成的，由于50%以上的药物都是通过细胞色素P450酶3A4代谢的，药物之间在酶水平的这种竞争十分常见，这种相互作用可以导致他汀类药物药代特性的改变，血浆药物浓度升高，从而使发生不良反应的危险性增加。 独特的代谢途径确保来适可极少发生药物间相互作用：与其他通CYP3A4 代谢的他汀类药物(例如辛伐他汀和阿托伐他汀)相比，来适可与临床常用药物联合应用时很少发生药物间相互作用。来适可主要依赖CYP2C9代谢，与临床常用的心血管药物 (如：钙离子拮抗剂， 氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸)等很少产生药物相互作用，可以安全地合用。 * 不同他汀发生肌病风险是不同的。PRIMO研究全称：肌病风险预测研究。在法国国内进行的观察性研究。共7924人，年龄18-75岁应用氟伐他汀80mg,阿托伐他汀40或80mg,普伐他汀40mg,辛伐他汀40或80mg,至少应用3个月。研究结果：如果普伐他汀肌病的发生风险为1，氟伐他汀的肌病风险仅为0.33.（P0.05) * /viewarticle/468926_print * * 1976年于桔青霉的提取液中首次发现了美伐他汀，其后以美伐他汀为基础结构的他汀陆续问世。洛伐他汀是从霉菌培养物中分离出来的,普伐他汀和辛伐他汀是洛伐他汀的化学结构的改进。洛伐他汀与辛伐他汀均为脂溶性，以无活性的内酯形式服用，必须在肝脏中转化为有活性的开放酸形式。普伐他汀为水溶性，以有活性的开放酸形式被口服，无需肝脏转化。洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀的结构和相对分子质量十分相近,疗效、不良反应、耐受性等只是程度上稍有差异。氟伐他汀是第一个全合成的HMGCoA 还原酶抑制剂,结构与以上3 种他汀药有明显不同,它是以氟苯吲哚环作为取代基的甲羟戊酸内酯的衍生物,无需代谢转化就具有药理活性。阿托伐他汀与氟伐他汀一样都含有氟苯环和氮杂环,是全人工合成的第2 个他汀类药。二者与辛伐他汀和洛伐他汀相比,兼有脂溶性和水溶性的特点，以活性形式口服，无需转化。瑞舒伐他汀和匹伐他汀作为第三代他汀因其强大的降胆固醇能力被称为超级他汀。 * * WOSCOPS证明在中度高胆固醇血症而无严重冠心病的患者中，普代他汀治疗能显著降低心肌梗死和冠心病死亡的危险性。 AFCAPS/TexCAPS证明对于血浆LDL-C和TG水平正常或轻度升高的无冠心病者, 洛伐他汀治疗5.2年可降低急性冠脉事件发生的危险性 。 * 北欧辛伐他汀生存研究(4S) 4444例35～70岁的冠心病患者,随机给辛伐他汀