第43章 人成抗菌药.ppt

第43章 人工合成抗菌药 三峡大学医学院药理教研室 李世刚 第一节 喹诺酮类抗菌药 quinolones 一、概述 喹诺酮类抗菌药含有4-喹诺酮母核、人工合成。 优点：抗菌谱广、抗菌效力强、药动学特性好、安全性较大、疗效价格比高、与其他抗菌药物无交叉抗药性 等。 已成为目前治疗感染性疾病的主要药物，尤其第三代喹诺酮类药物（氟喹诺酮类）。 【发展概况与分代】 分代 代表药 第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA） 第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类) 各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势 分代 药动学 安全性 抗菌活性 抗菌谱 应用 第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G-,除铜绿) 第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G-,铜绿,部分G+) 第3代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,部分厌氧菌) 第4代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G-,G+,支,衣,军,分枝,厌氧菌) 药动学特性包括：口服F，药物血浓和组织中浓度，t1/2 【构效关系】 基本结构:4-喹诺酮 3位COOH和4位C=O为活性必需 在C6、N1、C7、C8引入不同的基团→ 改变抗菌谱、抗菌活性、脂溶性、光敏反应、CNS毒性→形成各具特点的喹诺酮类药物。 【构效关系】 C6引入氟； N1引入环丙基； C7引入哌嗪环； C7引入甲基哌嗪环； C7引入甲基哌嗪环 + C8引入氟； C8引入氯或氟； 甲氧基取代C8氟或氯 【构效关系】 C6引入氟→抗菌活性↑ 5-100倍,与gyrase的 亲和性↑2-17倍， 如全部氟喹诺酮类。 N1引入环丙基→抗菌活性↑， 对衣原体、支原体作用↑,如环丙沙星 等。 C7引入哌嗪环→抗铜绿、金葡↑,如诺氟,环丙 【构效关系】 C7引入甲基哌嗪环→口服F↑, 穿透力↑,如氧氟、左氧氟。 C7引入甲基哌嗪环 + C8引入氟→ 脂溶性、口服F、 t1/2、抗菌谱及抗菌活性↑，如洛美-、氟罗-。 C8引入氯或氟→抗菌活性、光敏反应↑,如洛美沙星 甲氧基取代C8的氟或氯→光敏反应↓,如莫西沙星。 【Mechanism of Action】 important 1.主要机制：抑制细菌DNA回旋酶(对G-菌)和 拓扑异构酶Ⅳ(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。 （1）DNA回旋酶(gyrase) （2）拓扑异构酶(topoisomerase)IV DNA回旋酶的作用 DNA复制、转录、重组与修复均要求DNA为负超螺旋状 在DNA复制和转录时,负超螺旋结构必须先解旋，导致正超螺旋状DNA形成。DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构。 细菌DNA回旋酶为四聚体(A2B2)，作用于正超螺旋： A亚基——切断后侧双链(开口活性,nicking activity) B亚基——介导ATP水解供能、前侧双链后移 A亚基——封闭切口(封口活性,closing activity) 最终使正超螺旋变为负超螺旋。 DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点 问 题喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制？ 哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶Ⅱ，喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制，故喹诺酮类对细菌的选择性高，而对人体的不良反应少。 拓扑异构酶Ⅳ的作用 拓扑异构酶(topoisomease)Ⅳ(四聚体C2E2)为解链酶，可在 DNA 复制时将环连的子代DNA解环连 喹诺酮类药物的作用机制 【Mechanism of Action】 important 2.其他可能机制: （1）抑制细菌RNA及蛋白质合成； （2）